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SINTESI DI ETEROCICLI MEDIANTE CICLAZIONE INTRAMOLECOLARE
Anche la costruzione di sistemi eterociclici utilizza queste stesse reazioni, con la particolarità che il sistema eterociclico deve essere presente o contenere almeno un atomo diverso dal carbonio. I più comuni sono azoto, ossigeno, zolfo e fosforo.
Il sistema ciclico della molecola da sintetizzare può derivare dalla modifica di un sistema ciclico presente in uno dei reagenti coinvolti nella sintesi o essere il risultato della ciclizzazione di antecedenti non ciclici e che è stato costruito nello sviluppo della sintesi mediante ciclizzazione intramolecolare o mediante metodi basati su ciclizzazioni intermolecolari (cicloaddizioni).
1. Ciclizzazione intramolecolare
Le regole generali per la disconnessione degli eterocicli originati da una ciclizzazione intramolecolare, sono state adeguatamente sistematizzate da JI Borrell , gli stessi assunti in questa sezione (Het = N, O, S)
1.
Nella sintesi di un composto monociclico, la chiusura dell'anello comporta generalmente la formazione di un legame carbonio-eteroatomo.
Modello: |
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Leggi tutto: Sintesi di eterocicli mediante ciclizzazione intramolecolare
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MOb: 75 | MOb: 76 |
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Sintesi di eterocicli con più eteroatomi
I composti eterociclici, come già accennato, hanno una vasta gamma di applicazioni: predominano tra i composti usati come farmaci, agrochimici e per uso veterinario; sono usati come additivi lucidanti, antiossidanti, inibitori di corrosione, come coloranti e pigmenti; e in molte altre applicazioni.
Pertanto, è ragionevole che attualmente gran parte della ricerca in chimica si occupi della sintesi e delle proprietà dei composti eterociclici. A tal fine è orientato questo articolo, che si propone di fornire agli studenti di chimica gli strumenti di base della retrosintesi.
Il processo di disconnessione per molecole con più eteroatomi può essere effettuato per ogni legame carbonio-eteroatomo, secondo i modelli studiati in precedenza o simultaneamente, per i quali vengono utilizzati reagenti polieteroatomo economici.
1. Eteroatomi a distanza (1, 2)
I reagenti più rappresentativi e usuali sono le idrazine e le idrazine sostituite, così come le idrossilammine.
idrazina | idrossilammina |
Proporre un progetto di sintesi, a partire da materiali semplici, per le seguenti molecole:
folla 77 pirazoli | MOb 78 isossazoli | MOb 79 piridazine |
MOb 77 . Analisi retrosintetica. MOb è un derivato del pirazolo ed è disconnesso direttamente dai legami CN, per generare semplici precursori come l'idrazina e un composto 1,3-diCO.
sintesi . L'acetato di metile è un buon precursore per formare il composto 1,3-diCO, che si combina con l'idrazina per generare MOb 77. |
MOb 78- Analisi retrosintetica .
Sintesi. Il bezofenone e l'etilbenzoato consentono di formare l'1,3-diCO richiesto, di reagire in un mezzo leggermente acido con l'idrossilammina e dopo l'aggiunta di NaH, si verifica la ciclizzazione, che richiede più acido per
disidratare e infine produrre
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Sintesi di isochinoline
(Con il metodo delle disconnessioni)
Le isochinoline differiscono strutturalmente dalle chinoline nella posizione azoto, poiché quest'ultimo non è fuso, quindi presenta una "reattività alifatica". Non si trova libero in natura, ma il ciclo delle isochinoline si trova in alcuni alcaloidi, in forma aromatica o ridotta, ad esempio la papaverina. |
I metodi sintetici più noti per la preparazione delle isochinoline iniziano con 2-feniletilammine e comportano una ciclizzazione attraverso un carbonio aggiuntivo fornito dal gruppo carbonilico di un altro composto.
I principali metodi di sintesi sono: la sintesi di Pomeranz-Fritsch, la sintesi di Bischler-Napieralski, la sintesi di Pictet-Gams e la sintesi di Pictet-Spengler.
1. Sintesi di POMERANZ-FRITSCH.
Questo metodo di sintesi dell'isochinolina avviene in due fasi:
A.
Innanzitutto, la benzaldeide (1,3-elettrofilo-nucleofilo) viene condensata con amminoacetaldeide dietilacetale (1,3-nucleofilo-elettrofilo) per formare un'aldimina stabile.
B.
Successivamente, l'aldimina ciclizza in un ambiente acido forte, ad un'immina, con contemporanea eliminazione dell'etanolo, per produrre un'isochinolina.
Questo secondo stadio, essendo una sostituzione elettrofila, è soggetto all'effetto che i sostituenti elettron-donatori o accettanti hanno sull'anello benzenico in detta reazione. Tuttavia, a causa dell'idrolisi dell'immina formata, nel mezzo acido forte utilizzato nella reazione, la resa del processo è ridotta.
Questo metodo consente l'accesso alle isochinoline C-1 sostituite, per le quali sono stati testati chetoni aromatici, con rese molto basse. Tuttavia, vi è stato un maggiore successo utilizzando la variante di benzilammine opportunamente sostituite come 1,4-dinucleofili e gliossale dietilacetale come 1,2-dielettrofili.
Una cosa che va chiarita è che il metodo Pomeranz-Fritsch e la sua variante, precedentemente analizzata, non consentono la preparazione di isochinoline sostituite in C-3 e C-4 dell'eteroatomo. L'analisi retrosintetica di questo metodo mostra i possibili intermedi coinvolti nella reazione ei probabili materiali di partenza.
Proporre un progetto di sintesi per ciascuna delle seguenti isochinoline: | MOb 107 | MOb 108 |
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Sintesi delle BENZODIAZINE
(Con il metodo delle disconnessioni)
Le strutture delle benzodiazine si trovano in molti alcaloidi, principalmente come sistema ad anello di chinazolone. Anche gli altri derivati della benzodiazina, come le cinnoline, le chinossaline e le ftalizine, sono una parte importante di molti farmaci con uno spettro di utilizzo significativo, che li rende, in generale, molto importanti nella sintesi organica e in particolare nella farmacochimica. Pertanto, possono essere trovati come antinfiammatori, antiipertensivi, antibatterici, analgesici, antibiotici, ecc.
cinnolina | chinazolina | |
ftalizina | Chinossalina |
Sintesi delle Cinnoline
Secondo la struttura che presenta la cinnolina, ci sono le seguenti opzioni per la sua sintesi:
sintesi di von Richter:
Sintesi di Widman-Stoermer:
Proporre un piano di sintesi per la seguente molecola : | MOb 114 |
MOb 114 . Analisi retrosintetica.
Sintesi La formazione di
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Sintesi di INDOLI
(Con il metodo delle disconnessioni)
Il sistema dell'anello indolico è stato trovato in molti composti naturali di grande interesse chimico e biochimico, motivo per cui si dice che sia il più abbondante in natura. Pertanto, il triptofano è un amminoacido essenziale, l'indaco è un colorante e l'acido indolil-3-acetico è un ormone della crescita delle piante. D'altra parte, l'interesse per queste molecole deriva dal loro uso farmacologico, esempi sono il sumatriptan (antiemicranico) e il frovatriptan, anch'esso un antiemicranico.
L'indolo è un solido cristallino incolore con pf 52°C, facilmente solubile nella maggior parte dei solventi organici e cristallizza dall'acqua, ha un odore gradevole ed è quindi utilizzato anche come base di profumo.
Fu preparato per la prima volta nel 1866 riscaldando l'ossindolo con polvere di zinco ed è diventato un importante prodotto commerciale. Baeyer nel 1869 propose la seguente sintesi:
I metodi di sintesi classici per gli indoli sono quelli di Fischer, Bischler, Reissert e Leimgruber-Batcho, Bartoli, Larock, Gassman, Sugasawa, Fukuyama, Hegedus e Dobbs.
1.
Sintesi FISCHER
Consiste nel riscaldamento di fenilidrazoni di chetoni o aldeidi, con cloruro di zinco anidro, trifluoruro di boro, acido polifosforico o qualche altro catalizzatore acido, per produrre indoli. Si verifica un riarrangiamento acido-catalizzato di un fenilidrazone con l'eliminazione di acqua e NH 3 . I gruppi di elettrodonatori favoriscono la ciclizzazione e gli elettroattrattori la ostacolano.
Con chetoni asimmetrici, la ciclizzazione intramolecolare dell'idrazone può portare a due indoli isomerici in proporzioni diverse a seconda delle condizioni utilizzate; in mezzi fortemente acidi, può predominare l'indolo meno sostituito.
Quando sono presenti meta sostituenti, rispetto all'idrazone azotato, la ciclizzazione può avvenire in due posizioni, portando a due indoli isomerici:
Se il sostituente G è elettro-attraente, i due isomeri (4- e 6-) si formano approssimativamente nella stessa proporzione. D'altra parte, se G è un sostituente donatore di elettroni, si forma principalmente l'isomero sostituito 6. L'analisi retrosintetica dell'indolo formato dalla sintesi di Fischer può essere considerata come segue:
Proporre un piano di sintesi per le seguenti molecole: | MOb 119 | MOb 120 |
MOb 119. Analisi retrosintetica. La disconnessione fondamentale negli indoli che si suppone siano formati dalla sintesi di Fischer corrisponde a una retrotrasposizione, che si manifesta nella disconnessione di
Sintesi : dall'orto-nitrotoluene si genera il derivato intermedio della fenilidrazina, necessario nella sintesi degli indoli di Fischer, si forma l'immina con un ciclopentanone, e per riscaldamento
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Sintesi di
Benzofurani e benzotiofeni
(Con il metodo delle disconnessioni)
1. Sintesi di Benzofurani
Benzofurano, solitamente chiamato cumarone, È un liquido incolore, che viene isolato dal catrame di carbone ed è molto più stabile agli attacchi chimici del furano.
Verranno citate e sviluppate le sintesi più classiche per la preparazione dei benzofurani:
A. Dalla cumarina
B. Da una reazione di condensazione interna di Claisen
C.
Di partenza di un riarrangiamento di Claisen
Proporre un progetto di sintesi, per i seguenti benzofurani:
: | MOb 127 | … | MOb 128 |
MOb 127, Analisi retrosintetica. La strategia del disimpegno, in
Sintesi. L'intermedio 2-idrossi-5-metilbenzaldeide viene preparato dal benzene. Il derivato cumarinico che si forma viene alogenato, idrolizzato in un sol KOH e successivamente riscaldato con CaO, per decarbossilare e formare così
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SINTESI SULFAMIDE
È noto che i sulfonamidi sono stati i primi antimicrobici ad essere utilizzati a livello sistemico. La sua struttura chimica è un nucleo benzenico con gruppi amminici che gli conferiscono la sua attività. Il gruppo amminico viene acetilato nel fegato, inattivandolo. A seconda del sostituente in detto settore il farmaco è più attivo.
Data la sua somiglianza con l'acido para-aminobenzoico, si comporta da inibitore competitivo di questa sostanza, necessaria insieme alla diidropteridina per sintetizzare l'acido diidrofolico, composto intermedio nella via di sintesi dei folati.
A differenza degli organismi più avanzati, i batteri hanno bisogno di sintetizzare i propri folati [non li acquisiscono dall'ambiente], quindi i sulfamidici, inibendo questo processo, inibiscono i processi di sintesi degli acidi nucleici e sono BATTERIOSTATICI.
TRIMETROPRIMA Il trimetoprim è un derivato di 2,4 diaminopirimidine come | Questo composto INIBISCE l'enzima diidrofolato reduttasi e previene la formazione di acido tetraidrofolico, cioè agiscono nella stessa via metabolica dei sulfamidici, ma in una successiva reazione enzimatica. Il trimetoprim non viene mai utilizzato da solo, ma quando associato ai sulfamidici si potenziano in modo tale da diventare BATTERICIDI, diminuire la possibilità di generare resistenza e aumentare lo spettro antimicrobico. L'associazione tra sulfametossazolo e trimetoprim è fissa: 1:5. Ad esempio, i preparati commerciali Cotrimoxazole [forte o no] hanno questo motivo. |
sulfonamidi, sono generalmente classificati in base alla durata della loro azione e al modo in cui viene applicato il farmaco, nonché ad altre caratteristiche. A seconda della modalità di azione, i sulfamidici possono essere:
A)
Sulfonamidi ad azione breve o intermedia.
A. Uso generale sulfamidici
Yo. Sulfatiazolo
ii. sulfadiazina
iii. Sulfadimidina
iv. Sulfametossazolo (da solo o associato a trimetoprim: cotrimossazolo)
B. Composti altamente solubili inizialmente utilizzati nel trattamento delle infezioni del tratto urinario.
Yo. Sulfisossazolo
ii. sulfametizolo
iii. Sulfasomidina
B)
Sulfonamidi a lunga durata d'azione.
iv. sulfametossipiridazina
v. sulfadimetossina
sega. Sulfadossina
C)
Sulfamidici limitati al tratto gastrointestinale
vii. Sulfaguanidina
viii. Sulfatalidina
ix. Sulfasuxidina
X. Sulfazolazina
D) Sulfamidici topici.
xi. acetato di mafenide
xii. sulfadiazina d'argento
XIII. sul facetammide sodico
Principali sulfamidici:
……… | ||
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Sintesi di antibiotici fluorochinolonici
I chinoloni appartengono a un gruppo di agenti antibatterici sintetici. L'agente più antico di questa famiglia, l'acido nalidixico, utilizzato nei primi anni '60, ha un buon spettro contro gli enterobatteri (spettro antibatterico limitato) ma la sua farmacocinetica non è molto favorevole per l'uso clinico di routine a causa della sua bassa biodisponibilità nei tessuti e della sua metà corta -vita.
Per questo motivo è stato necessario sintetizzare nuovi antibatterici di questa famiglia per migliorare lo spettro di attività, il profilo farmacocinetico, ridurre gli effetti avversi e la comparsa di resistenza batterica. Questo nuovo gruppo sono i cosiddetti fluorochinoloni, generati durante gli anni '80.
|
Molti ricercatori concordano sul fatto che la reazione di Gould-Jacobs , è la base principale per la sintesi dei primi chinoloni ad uso farmacologico, avvenuta negli anni '60, tale reazione presenta la seguente sequenza:
Negli anni successivi il fluoro in posizione 6 e vari gruppi di eterocicli in posizione 7 sono stati introdotti nell'anello basico dei benzochinoloni, dando origine a fluorochinoloni con maggior spettro antibatterico.
Parti importanti delle metodologie utilizzate in queste sintesi sono state compilate da Leyva S e Leyva E in un ottimo lavoro dal punto di vista biochimico.
Il metodo di disconnessione applicato al resoconto delle sintesi in studio e le reazioni dei primi stadi delle sintesi sono di esclusiva responsabilità dell'autore di questa monografia. .
i) Sintesi riportata da Koga H. et al.
Analisi retrosintetica:
Sintesi: Parte dal benzene per formare 3-cloro-4-fluoroanilina, che reagisce con dietil EMME per produrre il corrispondente acrilato, che per riscaldamento forma un composto ciclico. Questo composto a sua volta viene fatto reagire con un agente alchilante e successivamente viene introdotto il composto eterociclico azotato, per idrolizzare infine ed ottenere la molecola bersaglio.
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Sintesi di anestetici locali derivati dall'acido benzoico
Le proprietà degli alcaloidi isolati dalle foglie della pianta della coca furono scoperte per la prima volta da Gaediche nel 1855, la purificazione e l'isolamento del principio attivo chiamato cocaina da parte di Albert Nieman nel 1860, iniziò praticamente la storia degli anestetici locali. . Successivamente, Einhorn introdusse la procaina (novocaina) come anestetico locale in medicina nel 1904. |
|
Da allora, l'umanità ha assistito a un continuo e sostenuto sviluppo della sintesi di nuove molecole con principi attivi anestetici:
Nel 1925 Niescher sintetizzò la nupercaina.
Nel 1928 Von Eisleb tetracaina (pantocaina) e
Nel 1946 Lofgren e Lundquist sintetizzarono la lognicaina (xilocaina o lidocaina).
Poi nel 1954 Af Ekenstam ed Egner ottennero la sintesi della mepivacaina (scandicaina).
Più tardi nel 1960 e nel 1964 furono introdotti
Infine, negli anni successivi, nuovi anestetici sono stati incorporati nella medicina.
Gli anestetici locali sono farmaci che, applicati ad una zona specifica del corpo, producono una temporanea e reversibile perdita di sensibilità (termica, dolorosa e tattile), senza inibizione della coscienza del paziente. La durata dell'effetto del farmaco dipende dalla dose utilizzata, dalla sua struttura chimica, dalla formulazione e dalla forma farmaceutica del farmaco.
In generale, i farmaci anestetici locali rispondono a diverse strutture chimiche, ma tutti hanno effetti simili o intensità diverse dell'effetto anestetico. Tuttavia, si può tentare di raggrupparli in esteri dell'acido benzoico, esteri dell'acido amminobenzoico, ammidi, ecc.
1 . Struttura chimica degli anestetici locali
Gli anestetici locali sono prevalentemente basi deboli e sono formati da un gruppo arene, estere o ammide, che conferisce alla molecola proprietà lipofile (che determinano principalmente la potenza del farmaco), un gruppo amminico terziario alifatico (alchilico o aliciclico), che conferisce alla molecola il suo carattere idrofilo, e una catena intermedia alchilica che unisce le parti di l'arene con l'ammina ed è responsabile del livello di tossicità del farmaco.
Pertanto, i principali anestetici locali utilizzati nelle diverse discipline mediche possono essere trovati nei seguenti gruppi:
A) Amminoesteri dell'acido benzoico :
B) Esteri dell'acido m-aminobenzoico :
C) Esteri dell'acido p-amminobenzoico :
D) Ammidi:
E) Chetoni :
F) altri gruppi
2 . Sintesi di anestetici locali derivati da amminoesteri dell'acido benzoico
Le droghe più rappresentative di questo gruppo sono la cocaina, l'esilcaina, la piperocaina, l'etil amminobenzoato, la meprilcaina, l'amilocaina, la ciclometicaina e la propanocaina. Questi nomi rispondono a
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Sintesi di anestetici locali derivati dall'acido aminobenzoico
Anestetici locali derivati dall'acido m-aminobenzoico
I farmaci più rappresentativi di questo gruppo sono
MOb 07: Metabutoxycain , commercializzato con il nome di primacaine , è un altro anestetico locale utilizzato in odontoiatria. Proporre un progetto di sintesi per questo farmaco partendo da materiali semplici ed economici.
|
|
Analisi retrosintetica : la scissione acil-ossigeno genera un amminoalcol scindibile in ammina secondaria ed epossido; l'altro precursore invita a preparare il suo gruppo carbossilico per idrolisi di un gruppo nitrilico, che verrà posto sull'anello benzenico dalla reazione di Sandmeyer . La riduzione selettiva di uno solo dei gruppi nitro viene effettuata con polisolfuro di ammonio o anche con Na 2 S.
Sintesi di
MOb 08: Proximethacaine (INN) o proparacaine , noto con i nomi commerciali di Alcaine, Ak-Taine e altri, è un farmaco anestetico topico del gruppo degli aminoesteri. È indicato per l'uso come anestetico oftalmico per ridurre il dolore e il fastidio agli occhi. Proporre un progetto di sintesi per questo anestetico partendo da materiali semplici ed economici. |
|
Analisi retrosintetica : l'iniziale disconnessione acil-ossigeno della proxymetacaina, porta nuovamente ad un acido m-amminobenzoico, con un sostituente alcossido in posizione para e un amminoalcol che si forma dall'ammina e dall'epossido corrispondenti.
Sintesi di proximethacaine :
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Sintesi di anestetici locali derivati da fenilacetamidi
Viene presentato un elenco dei componenti principali di questo gruppo di anestetici Prossimo:
Lidocaina (lignocaina, xylocaina), mepivacaina, etidocaina, articaina (carticaina), bupivacaina, prilocaina, dibucaina (cincocaina), ropivacaina, trimecaina, butanilicaina, clibucaina, tolicaina, trimecaina, vadocaina o xitazaina, anidicaina, dimetisochina, oxetazina, pirrocaina, paramoxina, properacaina, oxetacaina.
MOb 19 ; |
Analisi retrosintetica :
Sintesi di
MOb 20: La mepivacaina è un anestetico locale di tipo ammidico, agisce più rapidamente della procaina, ma il suo effetto anestetico è più breve di quello della procaina. Come la maggior parte degli anestetici, viene fornito come sale cloridrato racemo. |
Analisi retrosintetica : la disconnessione iniziale dal legame ammidico genera due molecole precursori, una delle quali, 2,6-dimetilanilina, è già stata sintetizzata in
Sintesi della mepivacaina :
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Sintesi di anestetici locali derivati da vari gruppi funzionali
Esistono analgesici che, essendo derivati da gruppi funzionali diversi dall'acido benzoico, dall'acido aminobenzoico o dalla fenilacetammide, hanno anch'essi proprietà analgesiche simili ai farmaci precedentemente sintetizzati. I più rappresentativi di questo gruppo sono i seguenti:
Fenacaina, promocaina (pramoxina), bucricaina, cloruro di etile, dimetisochina, diperodon , chetocaina, mirtecaina, ottacaina, diclonina (diclocaina)
MOb 29 : La diclonina è un anestetico orale in Sucrets, un'altra delle pastiglie per la gola. Si trova anche in alcune varietà di spray per mal di gola Cepacol. Proporre la sintesi del farmaco. |
Analisi retrosintetica : la struttura della chetoammina ci permette di proporre una disconnessione legata alla reazione di Mannich (metilchetone + formaldeide + ammina secondaria). Le successive disconnessioni delle molecole precursori sono correlate a reazioni chimiche relativamente semplici e ad alto rendimento.
Sintesi della diclonina :
MOb 30 : la pramocaina ( nota anche come pramoxina), è un anestetico topico utilizzato come antipruriginoso. Il suo cloridrato è solubile in acqua e quindi più facilmente assorbito dalla pelle. Proponi un progetto di sintesi per questa molecola da materiali semplici ed economici. |
Analisi retrosintetica :
Sintesi della pramocaina :
Leggi tutto: Sintesi di Anestetici Locali derivati da vari gruppi funzionali
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Sintesi di poliaspartato (rootGrow)
1. Sintesi di poliaspartato (rootGrow)
Si sostiene che la formula di rootGROW sia correlata a quella del nutra-sweet (aspartame), un potente dolcificante, che è stato ritirato o è già stato ritirato dal mercato, a causa dei suoi effetti nocivi sulla salute delle persone.
Nutra-sweet può essere sintetizzato dalla fenilalanina, secondo il seguente schema:
nutra dolce
A sua volta, l'acido aspartico, base fondamentale, per ottenere la radiceGrow, che può essere destrogira (D) o levogira (L), viene preparata secondo i seguenti schemi di sintesi:
Schema A: (processo di transazione)
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Sintesi di composti 1,3 e 1,5-dicarbonilici
Proporre un progetto di sintesi con il metodo della disconnessione (metodo synthon) da materiali semplici ed economici, per le seguenti molecole:
(Ricordiamo che se non è possibile proporre una disconnessione diretta, sarà necessario ricorrere alla strategia di funzionalizzare preventivamente il MOb, fino a raggiungere un modello di disconnessione applicabile)
SOLUZIONI AI PROBLEMI PROPOSTI
MOb 01 non ha alcun rapporto di ossigeno, un aspetto che in un certo senso è un vantaggio per il chimico. Ovvero, la strategia da utilizzare consentirà la ricerca di relazioni diossigenate nella molecola precursore (equivalente sintetico) con un certo grado di libertà, cioè si potrà postulare, in funzione della struttura del MOb, un intervallo di dicarbonil e/o relazioni idrossicarboniliche, nelle posizioni relative 1.2, 1.3 , 1.4, 1.5 e/o 1.6 o loro varianti, quali composti carbonilici α, β-insaturi.
In questa occasione si eserciterà la sintesi ricorrendo ai rapporti diossigenati 1.3 e/o 1.5. In questo modo, la molecola bersaglio ei precursori verranno convertiti in strutture disconnettibili secondo uno schema noto e prestabilito.
Soluzione MOb 01
Analisi retrosintetica : nella molecola in questione, si può iniziare eseguire un AGF, ponendo un gruppo C=O nella struttura della molecola precursore, in una posizione tale, che consenta successivamente di realizzare un altro AGF, con un doppio legame localizzato sul carbonio alfa e beta rispetto al carbonile, per procedere per scollegarlo.
L'insaturazione α, β, rispetto a C=O, va cercata come l'alchene più sostituito tra le alternative che potrebbero esistere. La presenza di un sostituente in posizione beta in C=O ci porta a pensare che potrebbe essersi aggiunto come nucleofilo a un composto carbonilico α, β insaturo, secondo la reazione di addizione coniugata di Michael. Sulla base di queste considerazioni, la seguente analisi retrosintetica può essere postulata per MOb 01:
Sintesi di MOb 01 : la condensazione tra un'aldeide enolizzabile e un chetone produce normalmente prodotti di autocondensazione o di condensazione incrociata. Questo può essere evitato, ricorrendo alla strategia di esercitare il controllo, nel nucleofilo del chetone, come si può vedere nello schema allegato.
D'altra parte, quando è richiesto l'uso di vinil chetoni come substrato nella reazione di Michael, significherebbe l'uso di formaldeide. Purtroppo questa aldeide, essendo molto reattiva in un mezzo basico, tende a provocare reazioni di polimerizzazione, che abbassano drasticamente la resa della sintesi, per questo motivo la reazione di Mannich e l'eliminazione di Hofmann sono opportunamente combinate per vinilchetoni con rese elevate.
L'eliminazione di Hofmann potrebbe essere effettuata nello stesso terreno basico utilizzato per la reazione di Michael, quindi non è necessario isolare il vinil chetone.
Tuttavia, a causa dell'esperienza ancora limitata nella sintesi, sarà postulato l'uso di ossido d'argento in un mezzo acquoso per ottenere l'eliminazione dell'ammina e la formazione del vinil chetone.
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sintesi del fenantrene
(Metodo dell'albero di sintesi)
Il fenantrene è un idrocarburo aromatico policiclico, che contiene tre anelli benzenici fusi, motivo per cui è un isomero dell'antracene.
| O |
I metodi tradizionali di sintesi del fenantrene, quelli che prevedono la formazione di cicli e la loro successiva "aromatizzazione", sono legati a quelli proposti da Haworth e Bardhan - Sengupta (1932), come si vedrà in seguito.
È anche possibile proporre altri nuovi metodi, per il fenantrene e in generale per i composti aromatici policiclici, sulla base dell'uso appropriato delle reazioni di accoppiamento di Ullman, della reazione di Heck, della reazione di Suzuki e della reazione di MacMurry, nonché della varianti ed estensioni che presentano queste reazioni.
A) La sintesi di Haworth:
Questo metodo si basa sulla reazione di acilazione di Friedel-Crafts e presenta l'inconveniente che la ciclizzazione finale per formare il terzo anello fuso al naftalene non è selettiva, perché è possibile che la chiusura avvenga anche nell'altro carbonio adiacente al gruppo che contiene la funzione carbossilica e quindi forma un isomero, che per le condizioni di reazione risulta essere minoritario.
Metodo A :
I materiali di partenza sono generalmente naftalene e anidride succinica. Per garantire che la reazione di acilazione con l'anidride avvenga al carbonio 2 (beta) del naftalene, è necessario condurre la reazione a una temperatura superiore a 60 ºC.
A temperatura ambiente, la posizione di acilazione sarà il carbonio 1 (alfa), il che dà luogo a una variante del metodo, che però sono essenzialmente le stesse reazioni che si verificano e c'è anche la formazione di un altro isomero molto meno significativo che nel primo caso. Pertanto, è preferibilmente utilizzato come reazione ufficiale per la preparazione del fenantrene con il metodo Howorth.
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SINTESI TORINA
Le applicazioni analitiche di thorin, i parametri di lavoro, i suoi limiti e le prospettive, sono affrontati e spiegati in modo sufficientemente dettagliato in pubblicazioni di analisi chimiche specializzate come Analytical Chemistry . Un breve riassunto di essi mostra le seguenti applicazioni:
In ambiente acido : serve per la determinazione quantitativa degli elementi torio (Th), zirconio (Zr), fluoro (F), afnio (Hf) e uranio (U).
In un mezzo basico : la forma di acido disolfonico della torina, meglio nota come Thoron, viene utilizzata nella determinazione quantitativa del litio (Li).
In mezzo neutro : il thorin viene utilizzato come indicatore per la determinazione degli ioni solfato (SO 4 2- ) in soluzioni acquose.
Thorin è anche usato per determinare SO 2 nell'aria.
Problema di ricerca.
Data la richiesta di questo reagente per diverse determinazioni analitiche ed in particolare per l'analisi colorimetrica del litio in salamoia del Gran Salar de Uyuni e la scarsa offerta di esso nel mercato nazionale, nasce la necessità di sintetizzare la torina, da materiali semplici ed economici . nel nostro ambiente.
A tal fine, i percorsi di sintesi progettati vengono affrontati dal paradigma RETROSYNTHESIS , essendo applicabili i metodi di The Synthesis Sheets, Disconnection o Synthon Method e Tree Method. di Sintesi.
In relazione alla sintesi di Thorin , esiste in letteratura una descrizione breve e riassuntiva della sintesi di Thoron , secondo la direzione proposta di Kuznetsov , cioè si indica che per la preparazione del toron è necessario che l'acido o-amminofenilarsonico sia diazocopulato con il sale disodico dell'acido 2-naptol-3,6-disolfonico (sale R) in un mezzo acido.
Progetto di sintesi per Thorina .
Il design viene affrontato con il metodo delle disconnessioni o Sintón, che contempla due fasi. La prima è relativa all'analisi retrosintetica e la seconda alla sintesi nella direzione di quanto avviene in laboratorio, cioè dai materiali di partenza fino ad arrivare alla Molecola Target (MOb).
A) Elementi strutturale e reattività da considerare, per l'analisi retrosintetica
Thorin è tipicamente un composto azoico, quindi un colorante. La preparazione di questi composti comprende generalmente due reazioni fondamentali, che sono: la diazoazione e il diazoaccoppiamento (o semplicemente accoppiamento).
D'altra parte, tutte le molecole precursori dell'accoppiamento utilizzate per la formazione di coloranti azoici hanno un carattere comune, cioè: un atomo di idrogeno attivo legato ad un atomo di carbonio.
Le seguenti sono ampiamente utilizzate come molecole precursori (substrati) per l'accoppiamento: Composti che hanno ossidrili fenolici, come fenoli e naftoli, Ammine aromatiche, Molecole con gruppi chetonici alifatici enolizzabili e Molecole eterocicliche come pirrolo, indolo, ecc.
In relazione alla reazione di copulazione, devono essere presi in considerazione alcuni principi euristici, vale a dire:
· I fenoli si accoppiano più facilmente delle ammine e i membri della serie dei naftalene più facilmente del benzene.
· I sostituenti con effetto induttivo negativo (-I), come i gruppi alogeni, nitro, sulfamidici, carbossilici e carbonilici ritardano l'accoppiamento.
· Un gruppo alchilico o alcossilico in posizione orto o meta rispetto a un gruppo amminico favorisce l'accoppiamento. E se si trovano nelle posizioni 2 e 5 rispetto al gruppo amminico, sono particolarmente buoni accoppiatori.
· Nella serie del benzene, l'accoppiamento avviene normalmente in posizione para rispetto al gruppo ossidrile (-OH) o amminico (-NH 2 ). Se la posizione per è occupata, il collegamento avviene nella posizione orto.
· Nella serie del naftalene, quando il gruppo ammino ossidrile è in posizione 2 ( b ), il reagente è accoppiato in posizione 1 ( a ). Se il gruppo ossidrile o amminico si trova nella posizione alfa, il legame si verifica solitamente nella posizione 4; ma se la posizione 3 o 6 è occupata da un gruppo solfonico, l'unione avviene in posizione beta.
· Quando ci sono due possibili posizioni di accoppiamento, la posizione del legame è spesso decisa dal pH del mezzo: l'accoppiamento avviene in orto con il gruppo amminico quando è effettuato in un mezzo acido e in orto con il gruppo ossidrile quando è effettuato in un mezzo di base.
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