Sintesi di anestetici locali derivati dall'acido benzoico

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Le proprietà degli alcaloidi isolati dalle foglie della pianta della coca furono scoperte per la prima volta da Gaediche nel 1855, la purificazione e l'isolamento del principio attivo chiamato cocaina da parte di Albert Nieman nel 1860, iniziò praticamente la storia degli anestetici locali. . Successivamente, Einhorn introdusse la procaina (novocaina) come anestetico locale in medicina nel 1904.

Da allora, l'umanità ha assistito a un continuo e sostenuto sviluppo della sintesi di nuove molecole con principi attivi anestetici:

Nel 1925 Niescher sintetizzò la nupercaina.

Nel 1928 Von Eisleb tetracaina (pantocaina) e

Nel 1946 Lofgren e Lundquist sintetizzarono la lognicaina (xilocaina o lidocaina).

Poi nel 1954 Af Ekenstam ed Egner ottennero la sintesi della mepivacaina (scandicaina).

Più tardi nel 1960 e nel 1964 furono introdotti medicina Clinica prilocaina (citanest) e marcaina (carbosterina).

Infine, negli anni successivi, nuovi anestetici sono stati incorporati nella medicina.

Gli anestetici locali sono farmaci che, applicati ad una zona specifica del corpo, producono una temporanea e reversibile perdita di sensibilità (termica, dolorosa e tattile), senza inibizione della coscienza del paziente. La durata dell'effetto del farmaco dipende dalla dose utilizzata, dalla sua struttura chimica, dalla formulazione e dalla forma farmaceutica del farmaco.

In generale, i farmaci anestetici locali rispondono a diverse strutture chimiche, ma tutti hanno effetti simili o intensità diverse dell'effetto anestetico. Tuttavia, si può tentare di raggrupparli in esteri dell'acido benzoico, esteri dell'acido amminobenzoico, ammidi, ecc.

1 . Struttura chimica degli anestetici locali

Gli anestetici locali sono prevalentemente basi deboli e sono formati da un gruppo arene, estere o ammide, che conferisce alla molecola proprietà lipofile (che determinano principalmente la potenza del farmaco), un gruppo amminico terziario alifatico (alchilico o aliciclico), che conferisce alla molecola il suo carattere idrofilo, e una catena intermedia alchilica che unisce le parti di l'arene con l'ammina ed è responsabile del livello di tossicità del farmaco.

Pertanto, i principali anestetici locali utilizzati nelle diverse discipline mediche possono essere trovati nei seguenti gruppi:

A) Amminoesteri dell'acido benzoico :

B) Esteri dell'acido m-aminobenzoico :

C) Esteri dell'acido p-amminobenzoico :

D) Ammidi:

E) Chetoni :

F) altri gruppi

2 . Sintesi di anestetici locali derivati da amminoesteri dell'acido benzoico

Le droghe più rappresentative di questo gruppo sono la cocaina, l'esilcaina, la piperocaina, l'etil amminobenzoato, la meprilcaina, l'amilocaina, la ciclometicaina e la propanocaina. Questi nomi rispondono a La denominazione Comune International (DCI), e non corrispondono necessariamente ai rispettivi nomi commerciali. Vale la pena sottolineare che, in generale, gli anestetici locali nelle loro diverse forme farmaceutiche si trovano come il corrispondente sale cloridrato, dettaglio che va compreso accennando alla struttura chimica dei farmaci che verranno sintetizzati come esempio.

Successivamente, verrà presentata in dettaglio la sintesi di alcuni di essi, come esempio dell'applicazione della metodologia di sintesi, nota come metodo della disconnessione o synthon.L'ordine di esposizione non ha alcuna relazione con la maggiore o minore importanza, poiché il obiettivo ricercato è quello di approfondire lo studio della sintesi chimica di questi farmaci. esistere trattati specializzati sulla farmacocinetica e farmacodinamica di queste molecole.

MOb 01: L'esilcaina cloridrato, chiamata anche ciclaina (Merck) o osmocaina, è un anestetico locale a breve durata d'azione. Proponi un design di sintesi, dai materiali semplici ed economici, per questo farmaco.

Analisi retrosintetica : la presenza dell'ammina secondaria nella struttura di la folla , rende impraticabile la possibilità di avviare il processo di disconnessione mediante il legame acil-ossigeno, che è il più comune negli esteri, poiché nella reazione corrispondente sarebbe in competizione la formazione dell'estere e/o dell'ammide che serve per disconnettere il legame alchil-ossigeno, che origina un nucleofilo carbossilato e un derivato alogenato come equivalenti sintetici da utilizzare e la cui sintesi non richiede reazioni chimiche straordinarie.

Sintesi dell'esilcaina : l'aminoalcol richiesto come intermedio viene preparato dal apertura dell'appropriato epossido con la corrispondente ammina primaria (nucleofila).

MOb 02. La piperocaina è un farmaco anestetico locale utilizzato come sale cloridrato. Proponi un piano di sintesi per questo farmaco.

Analisi retrosintetica : la struttura di la folla 02, consente di avviare la disconnessione dal legame acilico dell'ossigeno dell'estere. Che dà origine a un cloruro acilico e un amminoalcol come equivalenti sintetici. Questa reazione presenta una resa superiore a quella dell'acido carbossilico e dell'alcool (sintesi di Fischer), che è una reazione di equilibrio. D'altra parte, la lunghezza del gruppo alchilico nell'alcool amminico porta ad ottenerlo dalla riduzione di un altro gruppo estere e preparare quest'ultima molecola mediante la reazione di Michael tra un composto carbonilico α, β-insaturo e il nucleofilo α . - metilpiperidina.

Sintesi di Piperocaina :

MOb 03: La meprilcaina, nota anche come epirocaina , è un anestetico locale di durata moderata. Proponi un progetto di sintesi per questa molecola da materiali semplici ed economici.

Analisi retrosintetica : la struttura di la folla 03, necessita di una precedente funzionalizzazione, per procedere alla disconnessione del legame alchil-ossigeno, per i motivi spiegati nella sintesi di la folla 01.

Si continua quindi la disconnessione delle due molecole precursori, si disconnette il legame CN dell'ammide e si continua questa operazione fino a raggiungere come materiali di partenza acetato di etile e toluene.

Sintesi di Meprilcaina : La preparazione del nitro terbutile deve essere effettuata mediante reazioni di condensazione di tipo aldolico, per evitare la competizione delle reazioni di eliminazione nelle reazioni di sostituzione, per esempio se si vuole utilizzare come intermedio un alogenuro o un alcool tertbutilico.

MOb 04: L'amilocaina è stato il primo anestetico locale sintetico brevettato da Ernest Fourneau Stovaine (francese) presso l'Istituto Pasteur nel 1903. Proporre un progetto di sintesi per questa molecola, da materiali semplici e convenienti

Analisi retrosintetica : il processo di disconnessione inizia dal legame acil-ossigeno, la successiva disconnessione del legame NC dell'aminoalcol, scopre la struttura di un epossido sostituito e dimetilammina come molecole precursori. L'epossido può essere formato da un chetone con ilide di zolfo.

Sintesi dell'amilocaina : la molecola precursore del 2-butanone richiesta può essere preparata dall'acido acetico e dal corrispondente reagente di Gillman. Il che porta a preparare l'epossido dallo stesso chetone, utilizzando la rispettiva ilide di zolfo, per introdurre il gruppo metilene (–CH ₂ -).

MOb 05 : La ciclometicaina è un altro importante anestetico locale. Proponi un piano di sintesi per questo farmaco, partendo da materiali semplici ed economici.

Analisi retrosintetica : la disconnessione inizia dal legame acil-ossigeno del gruppo estere e poi continua con le disconnessioni delle due molecole precursori generate, fino ad arrivare a benzene, toluene, chetone e acido acetico come materiali di partenza.

Sintesi della ciclometicaina :

MOb 06 : La cocaina è il primo anestetico locale di origine naturale, ricavato dalle foglie di coca, e purtroppo è stato utilizzato per lo più senza scrupoli a causa dei suoi effetti allucinogeni.

Nonostante questo, sono stati ottenuti diversi derivati della cocaina, tutti usati come anestetici locali, come l'ecgonina, B-eucaina , tropanone e pseudotropanolo.

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Con scopi essenzialmente medici e terapeutici, la cocaina è stata sintetizzata nei laboratori di chimica. Descrivere una possibile via di sintesi chimica della cocaina da materiali semplici.

Analisi retrosintetica : la disconnessione è avviata dal legame ossigeno acilico dell'estere direttamente attaccato al composto biciclico, un aspetto che semplifica notevolmente la struttura e forma molecole precursori, molto più facili da affrontare nelle loro disconnessioni. Poi si forma egnonin , lo stesso che si stacca da una retro-condensazione di Claisen, per proseguire con un retro di Knoevenagel. Le successive disconnessioni danno origine a molecole precursori che arrivano fino all'acetilene e alla formaldeide come materiali di partenza.