SINTESI DI BENZODIAZEPINE (BDZ)

Di. Wilbert Rivera Munoz

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Queste sostanze producono un'ampia varietà varietà di effetti, che includono sedazione, sonno, diminuzione dell'ansia, rilassamento dei muscoli scheletrici, amnesia (dimenticanza di situazioni dovute alla somministrazione della sostanza) e attività anticonvulsivante.

Nonostante tutte le benzodiazepine (BDZ) abbiano azioni simili, ci sono differenze nella selettività con cui ciascuna di esse produce alcuni degli effetti precedentemente menzionati.

EFBDZ

Il suo impiego clinico varia a seconda della struttura della benzodiazepina, essendo la natura dei gruppi R in posizione 1, 2, 5 e 7, le variabili fondamentali che caratterizzano il farmaco in questione.

Tuttavia, la profondità degli effetti dipende dalla dose, man mano che aumenta, compaiono segni di sedazione, sonnolenza e persino coma.

La prima molecola di questo tipo preparata fu il clordiazepossido nel 1934 da Henrik Leo Stembach , ma a causa della seconda guerra mondiale fu introdotto nella pratica medica solo negli anni '50.

Negli anni '60, lo stesso Stembach iniziò a preparare benzodiazepine presso l'azienda farmaceutica Hofmann-La Roche, dando così origine al rapido sviluppo di quelli che sono considerati " tranquillanti minori ".

Dal punto di vista chimico, le benzodiazepine possono essere suddivise in due gruppi: 1,4-benzodiazepine semplici (come il diazepam) e 1,4-benzodiazepine eterocicliche (come l'alprazolam). Attualmente è stato sintetizzato un gran numero di BDZ, di cui un buon numero è stato testato e solo pochi sono in uso clinico.

La sua straordinaria popolarità si basa sulla sua capacità di ridurre l'ansia (definita come ansia in assenza di un oggetto reale che la produca direttamente) senza interferire troppo con altre funzioni legate allo stato di coscienza.

Tuttavia, tutte le BDZ hanno effetti sedativi e ipnotici, proprietà che hanno portato al loro ampio utilizzo al posto dei barbiturici. Molti di essi sono anche usati, per brevi periodi, come miorilassanti.

1. Classificazione delle benzodiazepine

Per una maggiore utilità terapeutica, le benzodiazepine sono classificate in base alla loro emivita di eliminazione plasmatica e potenza farmacologica.

Citeremo quindi in questo lavoro, che ha come obiettivo fondamentale la sintesi chimica di ipnotici e sedativi, una classificazione delle BDZ, basata sull'emivita di eliminazione plasmatica, lasciando alla letteratura specializzata, l'ulteriore classificazione secondo la potenza farmacologica dello stesso.

Lunga eliminazione plasmatica: 40-200 ore .

clobazam

clobazam

Diazepam (1964)

diazepam

Clorazepato (1968)

cloracepato

Clordiazepossido (1960)

clordiazepossido

Pinazepam

pinazepam

Clotiazepam (1971)

clotiazepam

Flurazepam (1964)

flurazepam

Prazepam (1965)

prazepam

Camacepam (1976)

camacepam

Flumazenil

flumazenil

Medazepam

medazepam

 

Eliminazione plasmatica intermedia: 20-40 h.

Clonazepam (1967)

clonazepam

flunitrazepam

flunitrazepam

Nitrazepam

Nitrazepam

Bromazepam (1965)

bromazepam

Eliminazione plasmatica breve: 5-20 ore .

Lorazepam (1963)

lorazepam

Oxazepam (1963)

oxazepam

Alprazolam (1970)

Alprazolam

Lormetazepam

lormetazepam

Tetrazepam

tetrazepam

demoxepam

demoxepam

 

Loprazolam (1976)

loprazolam

 

Eliminazione plasmatica ultracorta: 1-1,5 ore .

Brotizolam (1978)

Midazolam (1976)

Triazolam (1969)


Brotizolam

midazolam

Triazolam

 

  1. 2. Sintesi di benzodiazepine

EFBDZ2

A seconda della struttura della benzodiazepina da preparare si può delineare un certo disegno di sintesi, tuttavia, in quasi tutte, è necessario dedicare molto tempo alla preparazione dell'intermedio:

7-alogenuro-5-fenil-1,3-diidro- 2H -1,4-benzodiazepin-2-one

Di conseguenza, questa sezione inizierà mostrando varie alternative per l'analisi retrosintetica di questo intermediario, che darà origine a varie opzioni di sintesi per esso.

Alternativa 1:

alternativa 1

Alternativa 2:

alternativa 2

Alternativa 3.

alternativa 3

Alternativa 4

alternativa 4

alternativa 5

alternativa 5

Di conseguenza, stabilite le diverse alternative che non esauriscono tutte le possibilità, per preparare la molecola intermedia comune alla maggior parte delle benzodiazepine, proporre un disegno di sintesi, per le benzodiazepine, che sono indicate nella classificazione precedentemente descritta, basata su semplici e materiali convenienti.

2.1. Sintesi di benzodiazepine plasmatiche a lunga eliminazione

Sintesi di Clobazam . Clobazam è un farmaco benzodiazepinico commercializzato come ansiolitico dal 1975 e anticonvulsivante dal 1984. È anche approvato per il trattamento aggiuntivo dell'epilessia , in pazienti che non hanno risposto ai farmaci di prima linea. Oltre all'epilessia e all'ansia grave, il clobazam viene provato anche come agente aggiuntivo nella schizofrenia e in altri disturbi psicotici.

Analisi retrosintetica:

clobazam An

Sintesi di Clobazam:

clobazamSenza Un'altra alternativa di sintesi può rispondere alla seguente retroanalisi:

clobazamAn2

Sintesi del Diazepam . diazepam È un farmaco derivato da 1,4 benzodiazepine , con proprietà ansiolitiche, miorilassanti, anticonvulsivanti e sedative. Il diazepam, come tutti i farmaci della sua classe, agisce deprimendo conduzione nervosa in alcuni neuroni del sistema nervoso centrale , dove produce da una lieve sedazione all'ipnosi o mangiare , a seconda della dose gestito. Il diazepam è usato per trattare gli stati d'ansia ed è considerato una benzodiazepina. più efficace per il trattamento degli spasmi muscolari.

Analisi retrosintetica:

diazepam Sintesi del diazepam:

diazepamSenza

Sintesi del clorazepato (1968). Clorazepato , è una polvere cristallina da bianca a leggermente giallastra, si scurisce all'esposizione alla luce, è una benzodiazepina che ha effetti ansiolitici , ipnotico, anticonvulsivante, sedativo, miorilassante e amnesico.

Il cloracepato è usato per alleviare ansia, nevrosi e psicosi, per controllare l'agitazione causata dall'astinenza da alcol e altre droghe, crisi convulsive e spastiche, insonnia dovuta ad ansia o situazioni di stress temporanee, nonché per trattare la sindrome dell'intestino irritabile.

Analisi retrosintetica:

CloracepatoAn

Sintesi del clorazepato:

CloracepatoSenza

Sintesi del clordiazepossido (1960 ). Clordiazepossido È un agente ansiolitico derivato dalle benzodiazepine. Ha proprietà sedative e rilassamento muscolare . Il clordiazepossido è stata la prima benzodiazepina. essere sintetizzato e immesso sul mercato. È stato scoperto per caso da Leo Sternbach a metà degli anni '50 e commercializzato da Roche Pharmaceuticals Nel 1960 . Ha un'emivita di eliminazione plasmatica da moderato a lungo. Sternbach avrebbe successivamente sviluppato il diazepam, venduto da Roche dal 1963. . Quindi altre aziende svilupperebbero molte altre varietà di questo farmaco.

Quando le prescrizioni di benzodiazepine salirono alle stelle alla fine degli anni '60 e negli anni '70 , iniziò ad emergere il problema della dipendenza da questi farmaci . Tuttavia, l'uso del clordiazepossido risulta essere un trattamento efficace per i pazienti che soffrono di sintomi di ansia. acuto. Viene prodotto e prescritto ancora oggi, insieme a un'ampia varietà di benzodiazepine, tutte con caratteristiche simili.

Il clordiazepossido è indicato per il trattamento di insonnia, ansia, disturbo di panico, sindrome da astinenza da alcol, sindrome da astinenza da oppiacei, colite ulcerosa e morbo di Crohn. . La sintesi del clordiazepossido è stata intrapresa da LH Sternbach ed E. Reader nel 1957, attraverso un progetto di sintesi conforme alla seguente analisi retrosintetica.

Analisi retrosintetica:

Clordiazepossido An

Sintesi del clordiazepossido: nella fase 3, la metilammina attacca preferenzialmente l'immina e non il cloruro. Tuttavia, se l'ammina è terziaria, accadrà il contrario.

Clordiazepossido Senza

Sintesi di Pinazepam. Il Pinazepam , è un farmaco della famiglia delle benzodiazepine, ad azione intermedia, ha proprietà ansiolitiche , anticonvulsivanti , sedative e miorilassanti , si differenzia dalle altre benzodiazepine in quanto ha un gruppo propargillico in posizione N-1 della struttura benzodiazepinica. È meno tossico del diazepam e negli studi sugli animali sono state notate le sue proprietà ansiolitiche e anti-agitazione con proprietà ipnotiche limitate .

Nell'uomo, il pinazepam agisce come un agente ansiolitico puro che non possiede in misura significativa le altre caratteristiche farmacologiche delle benzodiazepine, rendendolo più adatto di altre benzodiazepine per l'uso a lungo termine.

Analisi retrosintetica:

pinazepam

Sintesi di Pinazepam:

pinazepamSenza

Sintesi di Clotiazepam (1971 ). Il Clotiazepam (commercializzato con il marchio Clozan, Distensan, Trecalmo, Rize, Rizen e Veratran ) è un farmaco tienodiazepinico . La molecola del clothiazepam differisce dalla maggior parte delle altre benzodiazepine in quanto l'anello benzenico è stato sostituito con un anello tiofenico . Ha proprietà ansiolitiche , miorilassanti , anticonvulsivanti e sedative .

Clotiazepam è stato provato e trovato efficace nel trattamento a breve termine dell'ansia . Clotiazepa è anche usato come premedicazione in piccoli interventi chirurgici in Francia e Giappone , dove il farmaco è disponibile in commercio rispettivamente con i marchi Veratran e Rize . Il clotiazepam ha un'emivita di eliminazione plasmatica relativamente breve ed è meno soggetto ad accumulo dopo dosi ripetute rispetto agli agenti benzodiazepinici ad azione prolungata .

Analisi retrosintetica:

clotiacepam

Sintesi di Clotiazepam:

clothiacepamSenza

Sintesi di Flurazepam (1964 ). Il fluracepam, commercializzato con i marchi Dalmane e Dalmadorm, è un farmaco derivato dalle benzodiazepine, ha proprietà ansiolitiche, anticonvulsivanti, sedative e miorilassanti. Ha un'emivita molto lunga (40-250 ore), che può rimanere nel flusso sanguigno fino a quattro giorni, pertanto il flurazepam non è adatto come farmaco per il sonno per alcuni individui a causa della sedazione del giorno successivo.

Analisi retrosintetica:

flurazepam

Sintesi del flurazepam:

flurazepamSenza

Sintesi di Pracepam (1965). Pracepam è una benzodiazepina sviluppata nel 1965 dalla Warner-Lambert Pharmaceutical Company. Ha proprietà ansiolitiche , anticonvulsivanti , sedative e miorilassanti .

In realtà è un profarmaco del desmetildiazepam che è un metabolita attivo del prazepam ed è responsabile degli effetti terapeutici del prazepam, è commercializzato come ansiolitico con varie denominazioni commerciali , è indicato per il trattamento a breve termine dell'ansia .

Analisi retrosintetica 1:

Proposto da I. Pattison e FH McMillan, sotto brevetto USA 3192199. Sviluppato anche dalla Warner-Lambert Pharmaceutical Company (1965).

prapaman

Sintesi di Pracepam:

pracepam Senza

Analisi retrosintetica 2 .

Un altro percorso di sintesi è stato sviluppato dal gruppo formato da S. Inaba, T. Hiroháshi, H. Yamamoto e pubblicato in Chem, Pharm, Bull , 17, 1263 (1969) e tiene conto della successiva retroanalisi.

 

pracepamAn2

Sintesi di Camacepam (1976). Il camazepam (commercializzato con i marchi Albego, Limpidon e Paxor ) è una benzodiazepina psicoattiva che è l'estere dimetilcarbammato del temazepam , un metabolita del diazepam . Sebbene possieda proprietà ansiolitiche , anticonvulsivanti , miorilassanti e ipnotiche , differisce dalle altre benzodiazepine in quanto le sue proprietà ansiolitiche sono particolarmente importanti , ma ha proprietà anticonvulsivanti , ipnotiche e miorilassanti scheletriche relativamente limitate . Rispetto ad altre benzodiazepine, ha effetti collaterali ridotti come disturbi cognitivi, tempi di reazione e coordinazione, il che lo rende più adatto come ansiolitico.

Analisi retrosintetica:

camacepam An

Sintesi di Camazepam:

camacepamSenza

Sintesi di Flumazenil (1976). Flumazenil (noto anche come flumazenil o flumazepil , commercializzato con i nomi commerciali Anexate, Lanexat, Mazicon, Romazicon) è un antagonista del GABA disponibile solo come iniezione e l'unico antagonista del recettore delle benzodiazepine attualmente disponibile sul mercato. È stato introdotto per la prima volta nel 1987 da Hoffmann-La Roche con il nome commerciale "Anexate" e approvato dalla FDA il 20 dicembre 1991. Una preparazione orale è stata sviluppata alcuni anni fa, ma è stata abbandonata a causa della sua bassa biodisponibilità. Il flumazenil è benefico per i pazienti con eccessiva sonnolenza dopo l'uso di benzodiazepine per la diagnosi. o procedure terapeutiche . È usato come antidoto nel trattamento del sovradosaggio da benzodiazepine.

Analisi retrosintetica:

flumazenyl An

Sintesi fumacenil:

flumazenilSenza

Sintesi di Medazepam . Il medazepam è un farmaco benzodiazepinico, ha proprietà ansiolitiche , anticonvulsivanti , sedative e miorilassanti scheletriche ed è stato commercializzato come: Nobrium, Rudotel, Raporan, Ansilan. Medazepam è un farmaco a lunga durata d'azione. L'emivita del medazepam è di 36-200 ore.

Analisi retrosintetica :

medazepam

Sintesi di Medazepam :

medazepamSenza

2.2.     Sintesi di benzodiazepine intermedie di eliminazione plasmatica .

Sintesi di Clonazepam (1967). Clonazepam (distribuito da Roche con il marchio Klonopin negli Stati Uniti , Rivotril e nel resto d'America, Europa, India e Australia , Rivatril in Finlandia e in Cile chiamato "Ravotril"), è un farmaco del tipo benzodiazepinico , con azione depressiva sul sistema nervoso centrale e proprietà ansiolitiche e anticonvulsivanti. Il clonazepam ha un'emivita intermedio, oscillante tra 30 e 40 Hs. Il suo legame con le proteine è elevato; Viene metabolizzato nel fegato ed escreto attraverso i reni.

Analisi retrosintetica :

clonazepam

Sintesi di Clonazepam :

clonazepamSenza

Sintesi di Flunitrazepam (1970 ). Il flunitrazepam è un farmaco ansiolitico, ipnotico, anticonvulsivante, sedativo, miorilassante, creato da Víctor Alvites. Appartiene alla famiglia delle nemzodiazepine. , abbastanza potente usato come ipnotico. È stato sintetizzato nel 1970 Viene utilizzato negli ospedali come sedativo chirurgico ad azione intermedia. Agisce aumentando l'attività dell'acido gamma-aminobutirrico (GABA), un neurotrasmettitore inibitorio presente nel cervello, facilitandone il legame con il recettore GABAergico.

Analisi retrosintetica:

flunitracepam An

Sintesi di Flunitrazepam:

flunitrazepam Senza

Sintesi di Nitrazepam .

Lui Il nitrazepam è un tipo di farmaco benzodiazepinico, che ha proprietà ipnotiche, utilizzato nel trattamento dell'insonnia da moderata a grave, ha anche proprietà sedative, ansiolitiche, amnesiche, anticonvulsivanti e rilassanti. La sua sintesi può essere intrapresa mediante una qualsiasi delle strategie descritte per il 5-fenil-1,3-diidro- 2H -1,4-benzodiazepin-2-one

Nitrazepam

Sintesi di Bromazepam (1965)

Il bromazepam è un farmaco benzodiazepinico. usato in medicina per i suoi effetti ansiolitici e rilassanti sulla muscolatura scheletrica . È un farmaco che può causare tossicodipendenza Pertanto, l'automedicazione può generare seri problemi di dipendenza fisica e psicologica. La sua sintesi può essere intrapresa mediante una qualsiasi delle strategie descritte per il 5-fenil-1,3-diidro- 2H -1,4-benzodiazepin-2-one

bromazepam

23.      Sintesi di benzodiazepine a breve eliminazione plasmatica: 5-20 h .

Sintesi di Loracepam (1963). Lorazepam appartiene al gruppo delle benzodiazepine. alta potenza che ha le cinque proprietà intrinseche di questo set: ansiolitico, amnesico, sedativo e ipnotico , anticonvulsivante e miorilassante .

È indicato per la gestione dei disturbi d'ansia e per il sollievo a breve o lungo termine dei sintomi di questa malattia, purtroppo il suo uso prolungato può causare dipendenza fisica e psicologica.

Lorazepam è anche usato per trattare la sindrome dell'intestino irritabile. , epilessia e insonnia . È indicato anche nel trattamento della nausea e del vomito. causata dal trattamento del cancro o dall'agitazione causata dall'astinenza da alcol.

Analisi retrosintetica:

lorazepam

Sintesi di loracepam:

lorazepamSenza

Sintesi di Oxazepam (1963). Oxazepam, 3-idrossibenzodiazepina, è un farmaco ad azione da breve a intermedia che è stato ampiamente utilizzato dagli anni '60 per il trattamento dell'ansia, dell'insonnia e per controllare i sintomi di astinenza da alcol. È un metabolita di diazepam, pracepam e temazepam .

Oxazepam ha proprietà amnesiche moderate. , ansiolitico , anticonvulsivanti , ipnotici, sedativi e miorilassanti rispetto ad altre benzodiazepine.

È una benzodiazepina ad azione intermedia con un inizio d'azione lento, quindi è generalmente prescritta per le persone che hanno difficoltà a mantenere il sonno, piuttosto che ad addormentarsi. È comunemente prescritto per i disturbi d'ansia associati a tensione, irritabilità e agitazione. Prescritto anche per l'astinenza da droghe e alcol e ansia associata alla depressione .

Analisi retrosintetica:

oxazepam

Sintesi di Oxazepam:

oxazepamSenza

Sintesi di Alprazolam (1970). L'alprazolam è un farmaco in commercio dal 1980 che agisce sugli stati d'ansia ed è particolarmente efficace negli attacchi di panico come agorafobia, lutto, ecc.; Appartiene alle benzodiazepine, agisce diminuendo l'eccitazione del cervello.

Ha anche qualità antidepressive, poiché è una triazolobenzodiazepina, la sua struttura ricorda quella degli antidepressivi triciclici per l'aggiunta dell'anello triazolico; Ha proprietà sedativo-ipnotiche e anticonvulsive, ma l'effetto più notevole è ansiolitico.

I suoi effetti sono 10 volte più potenti del diazepam ma con un'emivita di eliminazione più breve. È indicato nel trattamento dell'ansia (nevrosi d'ansia), disturbi di panico, ansia con sintomi di depressione e attacchi di panico e occasionalmente per attacchi convulsivi.

Analisi retrosintetica:

alprazolam An

Sintesi di Alprazolam:

Alprazolam Senza

Retrosintesi alternativa:

alprazolamAn2

Sintesi di Lormetazepam . Lormetazepam è un ansiolitico benzodiazepinico a breve durata d'azione. Funziona aumentando l'attività dell'acido gamma-aminobutirrico (GABA), un neurotrasmettitore inibitorio presente nel cervello, facilitando il suo legame con il recettore GABA-ergico. Ha attività ipnotica, ansiolitica, anticonvulsivante, sedativa, amnesica e miorilassante. È commercializzato con i marchi Noctamid e Loramet. È usato per il trattamento a breve termine dell'insonnia da moderata a grave e per indurre il sonno nei periodi pre e postoperatorio.

Come tutte le benzodiazepine può generare diversi effetti collaterali: sonnolenza, aumento paradossale dell'aggressività, vertigini, confusione, debolezza muscolare, atassia (soprattutto negli anziani), amnesia anterograda, cefalea, vertigini, ipotensione, alterazioni della salivazione, disturbi gastrointestinali, disturbi, disartria, tremore, disturbi della libido, incontinenza, ritenzione urinaria, disturbi del sangue e ittero, reazioni cutanee e dipendenza.

Analisi retrosintetica:

lormetazepam

Sintesi di Lormetazepam:

lormetazepam Senza

Sintesi di tetrazepam. Tetrazepam (Clinoxan, Myolastan, Miolastan, Musaril, Relaxam) è una benzodiazepina che agisce come un ansiolitico e miorilassante. In alcuni paesi europei come Francia, Austria e Germania È usato per trattare i disturbi d'ansia come gli attacchi di panico. In alcuni rari casi è usato per curare la depressione, le sindromi premestruali o l'agorafobia. Il tetrazepam ha un piccolo effetto sedativo a basse dosi, producendo rilassamento muscolare e controllo dell'ansia. Viene frequentemente utilizzato per trattare le contratture e l'ipertono muscolare.

Analisi retrosintetica:

tetrazepam

Sintesi di Tetrazepam:

tetrazepam Senza

Sintesi di Demoxepam. Demoxepam è un farmaco benzodiazepinico. . È un metabolita del clordiazepossido e ha proprietà anticonvulsivanti e presumibilmente altre caratteristiche delle benzodiazepine.

Analisi retrosintetica:

demoxepam

Sintesi Demoxepam:

demoxepam Senza

Sintesi di Loprazolam (1976). Loprazolam è un farmaco che contiene le strutture di imidazolo e benzodiazepine. . Ha proprietà ansiolitiche, anticonvulsivanti, sedative e miorilassanti scheletriche. . È commercializzato per il trattamento a breve termine dell'insonnia moderatamente grave.

Analisi retrosintetica:

loprazolam An

Sintesi di loprazolam:

loprazolamSenza

2.4.     Sintesi di benzodiazepine plasmatiche ad eliminazione ultra-breve

Sintesi di Brotizolam (1978). Brotizolam commercializzato con il nome di Lendormin è un sedativo-ipnotico tienodiazepinico . Ha proprietà ansiolitiche, anticonvulsivanti, ipnotiche, sedative e miorilassanti. . Ed è considerato simile in effetti alle benzodiazepine a breve durata d'azione come il triazolam . È usato nel trattamento a breve termine dell'insonnia grave o debilitante .

Il brotizolam è un farmaco estremamente potente ed è stato sviluppato da un team guidato da T Nishiyama mentre lavorava per Takeda Chemical Industries nel 1976 in Giappone. Brotizolam non è approvato per la vendita nel Regno Unito, negli Stati Uniti o in Canada. È approvato per la vendita nei Paesi Bassi, Germania, Austria, Portogallo, Israele, Italia e Giappone.

Analisi retrosintetica:

brotizolam An

Sintesi di brotizolam:

brotizolamSenza

Sintesi di Midazolam (1976). Il midazolam è una benzodiazepina. metà vita taglio usato come ansiolitico o in processi leggermente dolorosi. Viene utilizzato principalmente per via endovenosa ma può essere somministrato per via intranasale, rettale, orale o intramuscolare. È un potente anestetico ansiolitico, ipnotico, anticonvulsivante, miorilassante e ha proprietà sedative . Grazie alle sue proprietà è frequentemente utilizzato in procedure dolorose di breve durata, come estrazioni dentarie o riduzione di fratture. Midazolam è stato sintetizzato per la prima volta nel 1976. di Fryer e Walser.

Analisi retrosintetica:

midazolam An

Sintesi del midazolam:

midazolamSenza

Sintesi di Triazolam (1969 ). Il triazolam è una benzodiazepina generalmente usata come sedativo . per l'insonnia acuto. Oltre alle proprietà ipnotiche di questo farmaco, ha altre proprietà farmacologiche che combattono le convulsioni oltre all'effetto ansiolitico e ha la funzione di rilassare il muscolo esuqelético .

Viene generalmente utilizzato per combattere l'insonnia , ma può anche essere usato come ipnotico e per calmare ansia, problemi compulsivo-ossessivi e diminuzione del Sistema Nervoso

Analisi retrosintetica:

triazolam An

Sintesi del triazolam:

triazolamSenza

Wilbert Rivera Munoz

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