I nucleofili duri (organometallici, ammidici, litio alluminio idruro) attaccano la posizione 2 dell'anello piridinico, dando luogo a reazioni di addizione nucleofila. Nel caso in cui si verifichi uno stadio finale di ossidazione, con perdita di idruro, si può parlare di sostituzione nucleofila.
a) Addizione di organometallici
La riromatizzazione dell'anello è possibile aggiungendo un ossidante che rimuove "H 2 "
b) Addizione di ammide. La reazione di Chichibabin
Meccanismo:
L'ammide di sodio formata viene protonata nella fase finale del trattamento acquoso.
c) Addizione di idruri
L'idruro di litio e alluminio aggiunge idruri alla posizione 2 della piridina.
I nucleofili più deboli (cianuro, idrossido, metossido) non riescono ad attaccare la posizione 2 della piridina, ma reagiscono sui sali di piridinio, grazie alla maggiore polarità della posizione 2.
