Sintesi di INDOLI

(Con il metodo delle disconnessioni)

Il sistema dell'anello indolico è stato trovato in molti composti naturali di grande interesse chimico e biochimico, motivo per cui si dice che sia il più abbondante in natura. Pertanto, il triptofano è un amminoacido essenziale, l'indaco è un colorante e l'acido indolil-3-acetico è un ormone della crescita delle piante. D'altra parte, l'interesse per queste molecole deriva dal loro uso farmacologico, esempi sono il sumatriptan (antiemicranico) e il frovatriptan, anch'esso un antiemicranico.

L'indolo è un solido cristallino incolore con pf 52°C, facilmente solubile nella maggior parte dei solventi organici e cristallizza dall'acqua, ha un odore gradevole ed è quindi utilizzato anche come base di profumo.

Fu preparato per la prima volta nel 1866 riscaldando l'ossindolo con polvere di zinco ed è diventato un importante prodotto commerciale. Baeyer nel 1869 propose la seguente sintesi:

I metodi di sintesi classici per gli indoli sono quelli di Fischer, Bischler, Reissert e Leimgruber-Batcho, Bartoli, Larock, Gassman, Sugasawa, Fukuyama, Hegedus e Dobbs.

1.       Sintesi FISCHER

Consiste nel riscaldamento di fenilidrazoni di chetoni o aldeidi, con cloruro di zinco anidro, trifluoruro di boro, acido polifosforico o qualche altro catalizzatore acido, per produrre indoli. Si verifica un riarrangiamento acido-catalizzato di un fenilidrazone con l'eliminazione di acqua e NH ₃ . I gruppi di elettrodonatori favoriscono la ciclizzazione e gli elettroattrattori la ostacolano.

Con chetoni asimmetrici, la ciclizzazione intramolecolare dell'idrazone può portare a due indoli isomerici in proporzioni diverse a seconda delle condizioni utilizzate; in mezzi fortemente acidi, può predominare l'indolo meno sostituito.

Quando sono presenti meta sostituenti, rispetto all'idrazone azotato, la ciclizzazione può avvenire in due posizioni, portando a due indoli isomerici:

Se il sostituente G è elettro-attraente, i due isomeri (4- e 6-) si formano approssimativamente nella stessa proporzione. D'altra parte, se G è un sostituente donatore di elettroni, si forma principalmente l'isomero sostituito 6. L'analisi retrosintetica dell'indolo formato dalla sintesi di Fischer può essere considerata come segue:

MOb 119. Analisi retrosintetica. La disconnessione fondamentale negli indoli che si suppone siano formati dalla sintesi di Fischer corrisponde a una retrotrasposizione, che si manifesta nella disconnessione di IL Assalire 119. La disconnessione che si verifica genera un precursore derivato dalla fenilidrazina.

Sintesi : dall'orto-nitrotoluene si genera il derivato intermedio della fenilidrazina, necessario nella sintesi degli indoli di Fischer, si forma l'immina con un ciclopentanone, e per riscaldamento   la folla. 119

MOb 120. Analisi retrosintetica.   La retro-trasposizione di la folla 120, permette di vedere le strutture del chetone e del derivato fenilidrazinico, utilizzato nella sua sintesi.

Sintesi. L'OH della molecola di partenza è protetto, formando un acetale ciclico e il gruppo nitro viene ridotto per diazotizzare successivamente l'ammino.

La riduzione del diazocomposto formato con solfito di sodio, permette di ottenere il derivato fenilfidrazinico, che viene combinato con il cicloesanone, che porta quindi a IL   Assalire 120

1.       Sintesi BISCHLER

Consiste in una ciclizzazione acido-catalizzata di un α-arilaminochetone, che viene preparato da un'anilina e un α-alocarbonile. Utilizzando α-amminochetoni N-acilati, la ciclizzazione è più controllabile e consente di ottenere indoli sostituiti nell'anello eterociclico

MOb 121 . Analisi retrosintetica. la folla 3-fenil-1H-indolo, può essere trasportato da due IGF verso una struttura, disconnettibile da un legame CC, come proposto dalla sintesi di Bischler. L'anilina è una buona molecola di partenza per la sintesi di la folla 121

Sintesi.   A partire dall'anilina si può ottenere l'ammide necessaria, che poi reagirà con l'α-bromo benzofenone, formando una molecola che ciclizza con il PPA. L'applicazione di una base come KOH e il calore, forma la folla 121

MOb 122 . Analisi retrosintetica.   la folla L'indolo 122, 1,2-dietil-1H è disconnesso come previsto da una sintesi di Bischler. cosa guida   all'anilina come materiale di partenza semplice ed economico.

Sintesi. Ancora una volta, la sintesi di la folla 122, con anilina e secondo la sintesi di Bischler degli indoli   viene utilizzato successivamente   un alfa-bromo butanale

2.       Sintesi REISSERT

In questo metodo è essenziale che gli idrogeni del sostituente in posizione orto al gruppo nitro siano sufficientemente acidi, e quindi si garantisca al nucleofilo nella sua formazione, di combinarsi con un composto carbonilico.

MOb 123 . Analisi retrosintetica. la folla È un derivato dell'indolo, che può essere considerato la sua disconnessione, tenendo conto della sintesi degli indoli di Reissert. Così si arriva   al p-xilene come materiale di partenza.

Sintesi. p-xilene viene trasformato in un nitroderivato, come intermedio richiesto, per ciclizzare,   decarbossilato e quindi forma la folla 123.

MOb 124 . Analisi retrosintetica.   la folla inizi a disconnetterti secondo la strategia che più ti si addice, per collegarla con la sintesi di   Reissert.

Sintesi. Il materiale di partenza proposto per la sintesi di IL Assalire 124, può essere preparato dal benzene.

3.       Sintesi LEIMGRUBER-BATCHO

Come nel metodo precedente, deve essere garantita l'acidità del sostituente in posizione orto al gruppo nitro, l'elettrofilo richiesto è fornito dall'amminodiacetale.

MOb 125. Analisi retrosintetica.   La strategia di disconnessione che emerge dalla sintesi Leimgruber-Batcho serve a la folla 125,

Sintesi. L'intermedio 2,4-dimetil-1-nitrobenzene può essere preparato dal benzene e proseguire con le reazioni previste dal metodo Leimgruber-Batcho, per la sintesi di la folla 125.

MOb 126 . Analisi retrosintetica. Il gruppo metilico in C2 dell'indolo costringe le disconnessioni a essere legate alla presenza di un gruppo acetilenico, che alla fine si combinerà con il gruppo amminico. IL Assalire 126, può quindi essere sintetizzato da 1-bromo-2-nitrobenzene.

Sintesi. Per introdurre il gruppo acetilene nel benzene, un organomagnesio viene fatto reagire con l'acetilene.   La ciclizzazione è prodotta da una reazione del gruppo amminico con il triplo legame. Le seguenti reazioni rendono possibile la formazione la folla 126.

Altre sintesi di indoli, anch'esse importanti, sono le seguenti:

Sintesi di HEGEDUS :

Sintesi FUKUYAMA :

Sintesi SUGASAWA :

La sintesi di Gassman :

BARTOLI sintesi:

Sintesi DOBBS :

CASTRO sintesi:

LAROCK Sintesi: