Sintesi di eterocicli mediante ciclizzazione intramolecolare

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SINTESI DI ETEROCICLI MEDIANTE CICLAZIONE INTRAMOLECOLARE

L'applicazione di diverse reazioni intramolecolari e intermolecolari per la formazione di sistemi carbociclici è stata studiata in modo sufficientemente dettagliato, come le reazioni di condensazione intramolecolare di tipo aldolico, l'acilazione intramolecolare, l'alchilazione e la reazione di ciclizzazione di Diels-Alder. , reazioni elettrocicliche, sigmatropiche, eccetera. eccetera

Anche la costruzione di sistemi eterociclici utilizza queste stesse reazioni, con la particolarità che il sistema eterociclico deve essere presente o contenere almeno un atomo diverso dal carbonio. I più comuni sono azoto, ossigeno, zolfo e fosforo.

Il sistema ciclico della molecola da sintetizzare può derivare dalla modifica di un sistema ciclico presente in uno dei reagenti coinvolti nella sintesi o essere il risultato della ciclizzazione di antecedenti non ciclici e che è stato costruito nello sviluppo della sintesi mediante ciclizzazione intramolecolare o mediante metodi basati su ciclizzazioni intermolecolari (cicloaddizioni).

1. Ciclizzazione intramolecolare

Le regole generali per la disconnessione degli eterocicli originati da una ciclizzazione intramolecolare, sono state adeguatamente sistematizzate da JI Borrell _, gli stessi assunti in questa sezione (Het = N, O, S)

1. Nella sintesi di un composto monociclico, la chiusura dell'anello comporta generalmente la formazione di un legame carbonio-eteroatomo.

Modello:

Esempio:

2. Se il sistema contiene due eteroatomi adiacenti, è insolito che la chiusura dell'anello provochi la formazione di un legame tra di loro. Le eccezioni sono ciclizzazioni su gruppi nitro, nitroso o diazonio.

Esempio :

3. Se la molecola bersaglio è biciclica, con l'anello eterociclico fuso con un anello benzenico, è normale che il composto di partenza sia sempre un derivato benzenico opportunamente orto-disostituito.

Modello:

Esempio:

BORRELL JI "Introduzione all'analisi retrosintetica" . Cap. 8. Laboratori di Sintesi. Gruppo di ingegneria molecolare (GEM). Istituto Chimico Sarriá, Università Ramon Llull. Spagna. (Slide di supporto per le classi)

1.1. Modelli di ciclizzazione intramolecolare

Per comprendere la formazione di eterocicli per ciclizzazione intramolecolare è necessario tener conto che sia i substrati che i prodotti intermedi e finali che si formano, presentano solitamente varie forme tautomeriche, dalle quali è necessario selezionare il tautomero più utile effettuare la disconnessione o identificare i sintoni corrispondenti.

Si possono citare tre modelli di ciclizzazione intramolecolare e le corrispondenti disconnessioni:

Modello saturo:

modello α-insaturo

Modello α-carbonile

1.1.1. modello saturo

La disconnessione diretta C-Het, avviene solo in alcuni casi particolari, è più comune, trasformarla in precedenza in un modello α-insaturo o α-carbonile, come si può vedere nel seguente schema:

Proporre un progetto di sintesi, a partire da materiali semplici ed economici, per le seguenti molecole:

MOb 65

…

MOb 66

…

folla 67

MOb 65 . Analisi retrosintetica . la folla , può essere preventivamente funzionalizzato, verso un modello α -carbonilico o un modello insaturo, per trovare molecole precursori, che possono essere più facilmente disconnesse. Il percorso che viene proposto l'AGF , secondo (b), è il più appropriato, in quanto richiede meno passaggi, per la sintesi.

Sintesi. Si inizia con l'acilazione di Friedel-Crafts del benzene da un lato e dall'altro con la bromurazione dell'acetato di etile, secondo HVZ.Le fasi successive richiedono il lavoro in un mezzo basico e alla fine si procede all'idrogenazione dei centri insaturi raggiungere la folla 65.

Assalire. 66. Analisi retrosintetica . L'attacco dell'N nucleofilo al carbonio β, in relazione al gruppo estere, (MOb 66) fa pensare che sia stato formato da un'addizione di Michael coniugato intramolecolare di un'ammina su un estere α, β insaturo. La disconnessione C-N dà luogo ad altre disconnessioni comuni, fino a giungere a materiali di partenza semplici.

sintesi . L'o-metil benzaldeide può essere preparata, se necessario, mediante reazione di Gattermann-Koch su acido para-metilsolfonico. Il resto delle reazioni, per la sintesi di la folla. 66, lasciano pensare che saranno prodotti con una resa accettabile nella sintesi.

MOb 67. Analisi retrosintetica. Come nell'esempio precedente, il legame CO in posizione β al gruppo estere, in la folla 67, suggerisce di disconnettersi da tale legame, che dovrebbe essersi formato per reazione Michael intramolecolare di un alcol sulla CO insatura α,β.

Sintesi. La sintesi di la folla 67, richiede che venga affrontato in due modi, quindi risulta essere convergente e nell'ultimo stadio, nella formazione dell'etere ciclico, è necessaria una base, che trasformi l'alcool nel suo alcossido, che è più nucleofilo.

1.1.2. modello α-insaturo

Proponi un progetto di sintesi da materiali semplici ed economici, per le seguenti molecole:

MOb: 68

MOb: 69

MOb: 70

MOb: 71

MOb 68. Analisi retrosintetica . Il processo di disconnessione la folla , può essere affrontato da due alternative. (a) richiede la preparazione di un intermedio 1,4-dicarbonilico e (b) un intermedio γ-idrossichetone.

Sintesi. Le vie della disconnessione, di la folla 68, generano due percorsi di sintesi, ugualmente validi. Viene proposto un progetto basato sull'alternativa di disconnessione (b), che richiede la protezione temporanea del gruppo chetonico in uno dei suoi stadi.

MOb 69 . Analisi retrosintetica. La disconnessione dell'anello furanico porta a un synthon o l'equivalente sintetico 1,4-diCO, che viene disconnesso secondo questo modello per produrre un sintone elettrofilo illogico.

sintesi . L'uso di LDA è sufficiente a garantire l'enolato dell'acetofenone, come nucleofilo, in sostituzione dell'alogeno del chetone alogenato, quindi non è necessario esercitare il controllo su questa molecola.La formazione del furano richiede la catalisi acida.

Assalire. 70 . Analisi retrosintetica . Questo MOb è un derivato della piridina, la struttura che presenta è caratteristica dei prodotti formati nella sintesi della piridina di Hansch, cioè il ciclo della piridina deve essere formato da un'aldeide e due moli di composto 1,3-diCO e ossidare l'intermedio diidrochinone formato .

Sintesi : Il chetoestere necessario per reagire con la benzaldeide viene preventivamente preparato mediante condensazione di Claisen dell'acetato di etile. E come ossidante nell'ultimo passaggio, per formare la folla 70, DDQ può essere utilizzato

MOb 71 . Analisi retrosintetica. la folla Ha un anello piridinico come sostituente sull'anello benzenico di una chinolina. In modo tale che sia preferibile pensare prima alla formazione di questa struttura, in modo che la retroanalisi inizi con la struttura piridinica della chinolina.

La disconnessione simultanea, sul chetone e sull'ammina, mostra che l'anilina e il composto carbonilico si sono condensati. Poiché l'introduzione dell'anello benzenico in una piridina è improbabile, viene adottata la strategia di costruire l'anello piridinico da appropriati derivati acetilidici.

sintesi . Gli esteri nitrilici, insieme alla m-nitrobenzaldeide, consentono la ciclizzazione intermolecolare per formare un derivato idropiridinico che viene ossidato a piridina con conc HNO ₃ .

Poi lui gruppo nitro, permette di costruire l'anello piridinico chinolina, mediante reazioni di condensazione con un opportuno composto diCO. etilazione del gruppo amminico, permette di formare la folla 71.

1.1.3. Modello α-carbonile

Proporre un piano di sintesi, a partire da materiali semplici, per le seguenti molecole:

MOb: 72

MOb: 73

MOb: 74

MOb 72. Analisi retrosintetica . Questo MOb è un tetraidropiranone, è disconnesso dal legame S-CO. I seguenti IGF consentono la formazione di un precursore 1,5-diCO che, una volta disconnesso, fornisce i materiali di partenza.

Sintesi. La condensazione di Michael tra l'estere α, β-insaturo e l'acetaldeide in un mezzo basico, forma l'estere 1,5-aldeidico, che dopo aver ridotto il gruppo CHO ad alcol con tiourea è possibile avere la molecola precursore che agirà su l'estere di gruppo, per formare la folla 72.

MOb 73. Analisi retrosintetica . La disconnessione del legame lattamico ammidico genera la prima molecola precursore, che è un γ. estere amminico, che si forma tra un'ammina primaria e il γ-bromoestere e di conseguenza γ-idrossiestere, che viene fatto reagire tra acetato di etile enolato e un epossido come materiali di partenza semplici ed economici.

Sintesi : L'epossido e l'acetato etile sono i reagenti che reagiscono per formare il γ -idroestere. L'OH è sostituito dal bromo con PBr ₃ e questo reagisce con la metilammina. formare la molecola precursore che si chiude in un anello lattamico, formare la folla 73.

MOb 74. Analisi retrosintetica . la folla in questione, è il farmaco chemioterapico, Gram (-) ROSOXACIN, che da un IGF, forma un lattame con un ciclo a cinque collegamenti, che una volta disconnesso, forma una molecola precursore derivato dell'estere amminico di un nitroestere. Il nitroestere è un addotto che può essere formato da un nitrodienofilo e un diene. Il diene richiede una reazione di Wittig per la sua formazione.

sintesi . Inizialmente si utilizza la condensazione di un'aldeide aromatica con nitrometano; per ridurre il gruppo nitro, i gruppi OH sono protetti.

La preparazione dell'amminoestere intermedio procede per reazioni semplici, così come la formazione del lattame a cinque membri. Il lattame viene sottoposto a riduzione selettiva con LiAlH ₄ , quindi il doppio legame viene idrogenato, per produrre la folla 74.