Síntese orgânica

SÍNTESE ORGÂNICA

A seção de Síntese Orgânica foi criada e é mantida pelo Professor Wilbert Rivera Muñoz .

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SÍNTESE DE HETEROCICLOS POR CICLAÇÃO INTRAMOLECULAR

A aplicação de várias reações intramoleculares e intermoleculares para a formação de sistemas carbocíclicos tem sido estudada com bastante detalhe, como reações de condensação intramolecular do tipo aldólico, acilação intramolecular, alquilação e a reação de ciclização de Diels-Alder. , reações eletrocíclicas, sigmatrópicas, etc. etc

A construção de sistemas heterocíclicos também utiliza essas mesmas reações, com a particularidade de que o sistema heterocíclico deve estar presente ou conter pelo menos um átomo diferente do carbono. Os mais comuns são nitrogênio, oxigênio, enxofre e fósforo.

O sistema cíclico da molécula a ser sintetizada pode advir da modificação de um sistema cíclico presente em um dos reagentes envolvidos na síntese ou ser resultado da ciclização de antecedentes não cíclicos e que foi construído no desenvolvimento da síntese por ciclização intramolecular ou por métodos baseados em ciclizações intermoleculares (cicloadições).

1. Ciclização intramolecular

As regras gerais para a desconexão de heterociclos provenientes de uma ciclização intramolecular, foram adequadamente sistematizadas por JI Borrell _, os mesmos assumidos nesta seção (Het = N, O, S)

1. Na síntese de um composto monocíclico, o fechamento do anel geralmente envolve a formação de uma ligação carbono-heteroátomo.

Modelo:

Exemplo:

2. Se o sistema contiver dois heteroátomos adjacentes, é incomum que o fechamento do anel resulte na formação de uma ligação entre eles. As exceções são ciclizações em grupos nitro, nitroso ou diazônio.

Exemplo :

3. Se a molécula alvo for bicíclica, com o anel heterocíclico fundido a um anel benzeno, é comum que o composto de partida seja sempre um derivado benzeno orto-dissubstituído adequadamente.

Modelo:

Exemplo:

BORRELL JI "Introdução à Análise Retrossintética" . Indivíduo. 8. Laboratori de Sintesi. Grupo de Engenharia Molecular (GEM). Instituto Químico Sarriá, Universidade Ramon Llull. Espanha. (Slides de Apoio às Aulas)

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O grupo ciano na síntese de heterociclos

A polaridade da ligação CN do grupo ciano (também chamado de nitrilo) significa que este reagente pode reagir com nucleófilos e eletrófilos, dando origem a heterociclos com um ou vários heteroátomos no anel .

Assim, é muito comum observar a participação do grupo nitrila em ciclizações intramoleculares, quando a mesma molécula possui uma extremidade eletrofílica ou nucleofílica. Proponha um plano de síntese, a partir de materiais simples, para as seguintes moléculas:

Mb: 75

Mb: 76

MOb 75 . Análise retrossintética . a máfia , apresenta em um dos heterociclos, a estrutura guanidina e no outro heterociclo há uma estrutura saturada, que pode ser transformada em lactama. A desconexão com este último começa e depois continua a ser desconectada pela estrutura da guanidina, obtendo um precursor lactâmico hidroxinitrilo, que pode produzir uma estrutura dilactama, que é desconectada pela ligação N-CO, para formar uma molécula 1,5. -diCO, que desconectado leva a materiais simples para síntese.

Síntese : a condensação O tipo aldólico dos materiais de partida leva a um composto 1,5-diCO, que com NH3 forma o primeiro ciclo de dilactama capaz de se combinar com a guanidina para formar o segundo heterociclo. O grupo CN é muito importante no segundo ciclo.

Finalmente, a redução dos grupos C=O leva a o MOb 75.

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Síntese de heterociclos com vários heteroátomos

Os compostos heterocíclicos, como já mencionado, têm uma ampla gama de aplicações: predominam entre os compostos utilizados como fármacos, agroquímicos e para uso veterinário; são usados como aditivos de polimento, antioxidantes, inibidores de corrosão, como corantes e pigmentos; e em muitas outras aplicações.

Portanto, é razoável que atualmente grande parte da pesquisa em química trate da síntese e propriedades de compostos heterocíclicos. Para tanto, orienta-se este artigo, que visa fornecer aos estudantes de química ferramentas básicas de retrossíntese.

O processo de desconexão para moléculas com vários heteroátomos pode ser feito para cada ligação carbono-heteroátomo, de acordo com os modelos estudados anteriormente ou simultaneamente, para os quais são utilizados reagentes de poli-heteroátomos de baixo custo.

1. Heteroátomos de distância (1, 2)

Os reagentes mais representativos e usuais são as hidrazinas e as hidrazinas substituídas, assim como as hidroxilaminas.

hidrazina

hidroxilamina

Proponha um projeto de síntese, a partir de materiais simples, para as seguintes moléculas:

multidão 77

pirazóis

MOb 78

isoxazóis

MOb 79

piridazinas

MOb 77 . Análise retrossintética. MOb é um derivado de pirazol e é desconectado diretamente por ligações CN, para gerar precursores simples, como hidrazina e um composto 1,3-diCO.

síntese . O acetato de metila é um bom precursor para formar o composto 1,3-diCO, que se combina com a hidrazina para gerar MOb 77.

MOb 78- Análise retrossintética . a máfia É um derivado do isoxazol, é desconectado pelas ligações CN e CO, para encontrar as moléculas precursoras, que se combinaram para formar o Heterociclo.

Síntese. A bezofenona e o benzoato de etila permitem formar o 1,3-diCO necessário, reagir em meio levemente ácido com a hidroxilamina e após a adição de NaH ocorre a ciclização, que requer mais ácido para desidratar e finalmente produzir o MOb 78

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Síntese de isoquinolina

(Pelo método de desconexões)

As isoquinolinas diferem estruturalmente das quinolinas na posição azoto, uma vez que este último não está fundido, pelo que apresenta uma "reactividade alifática".

Não é encontrado livre na natureza, mas o ciclo da isoquinolina é encontrado em alguns alcaloides, na forma aromática ou reduzida, como por exemplo a papaverina.

Os métodos sintéticos mais conhecidos para a preparação de isoquinolinas começam com 2-feniletilaminas e envolvem uma ciclização através de um carbono adicional fornecido pelo grupo carbonila de outro composto.

Os principais métodos de síntese são: a síntese de Pomeranz-Fritsch, a síntese de Bischler-Napieralski, a síntese de Pictet-Gams e a síntese de Pictet-Spengler.

1. Síntese de POMERANZ-FRITSCH.

Este método de síntese de isoquinolina ocorre em duas etapas:

para. Primeiro, o benzaldeído (1,3-eletrófilo-nucleófilo) é condensado com aminoacetaldeído dietilacetal (1,3-nucleófilo-eletrófilo) para formar uma aldimina estável.

b. Posteriormente, a aldimina cicliza em meio ácido forte, a uma imina, com eliminação simultânea de etanol, para produzir uma isoquinolina.

Esta segunda etapa, sendo uma substituição eletrofílica, está sujeita ao efeito que os substituintes doadores ou aceitadores de elétrons têm sobre o anel benzênico na referida reação. Entretanto, devido à hidrólise da imina formada, no meio ácido forte utilizado na reação, o rendimento do processo é reduzido.

Este método permite o acesso a isoquinolinas substituídas em C-1, para as quais foram testadas cetonas aromáticas, com rendimentos muito baixos. No entanto, tem havido maior sucesso usando a variante de benzilaminas apropriadamente substituídas como 1,4-dinucleófilos e glioxal dietilacetal como 1,2-dieletrófilos.

Algo que deve ficar claro é que o método de Pomeranz-Fritsch e sua variante, previamente analisada, não permitem a preparação de isoquinolinas substituídas em C-3 e C-4 do heteroátomo. A análise retrossintética deste método mostra os possíveis intermediários envolvidos na reação e os prováveis materiais de partida.

Proponha um projeto de síntese para cada uma das seguintes isoquinolinas:

MOb 107

MOb 108

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Síntese de BENZODIAZINAS

(Pelo método de desconexões)

As estruturas das benzodiazinas são encontradas em muitos alcalóides, principalmente como um sistema de anel quinazolona. Os outros derivados das benzodiazinas, como as cinolinas, quinoxalinas e ftalizinas, também são parte importante de muitos fármacos com espectro de uso significativo, o que os torna, em geral, muito importantes na síntese orgânica e particularmente na farmacoquímica. Assim, podem ser encontrados como anti-inflamatórios, anti-hipertensivos, antibacterianos, analgésicos, antibióticos, etc.

cinolina

quinazolina

ftalizina

Quinoxalina

Síntese dos Cinnolines

De acordo com a estrutura que a cinolina apresenta, existem as seguintes opções para a sua síntese:

síntese de von Richter:

Síntese de Widman-Stoermer:

Proponha um plano de síntese para a seguinte molécula :

MOb 114

MOb 114 . Análise retrossintética. a máfia começa a desconectar, levando em consideração a síntese de Widman-Stoermer. O resto das desconexões correspondem a reações muito comuns. Deste modo, Orto-nitrotolueno é usado como material de partida

Síntese A formação de a máfia 114, devido ao projeto proposto, será limitado pelo baixo rendimento obtido na síntese do orto-nitrotolueno.

Ler mais: Síntese de Benzodiazinas

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Síntese de INDOLES

(Pelo método de desconexões)

O sistema de anéis indol tem sido encontrado em muitos compostos naturais de grande interesse químico e bioquímico, por isso é considerado o mais abundante na natureza. Assim, o triptofano é um aminoácido essencial, o índigo é um corante e o ácido indolil-3-acético é um hormônio de crescimento vegetal. Por outro lado, o interesse por essas moléculas decorre de seu uso farmacológico, sendo exemplos o sumatriptano (antienxaqueca) e o frovatriptano, também um antienxaqueca.

Indol é um sólido cristalino incolor com pf 52°C, facilmente solúvel na maioria dos solventes orgânicos e cristaliza na água, tem um odor agradável e, portanto, também é usado como base para perfumes.

Foi preparado pela primeira vez em 1866 por aquecimento de oxindol com pó de zinco e tornou-se um importante produto comercial. Baeyer em 1869 propôs a seguinte síntese:

Os métodos clássicos de síntese de indóis são os de Fischer, Bischler, Reissert e Leimgruber-Batcho, Bartoli, Larock, Gassman, Sugasawa, Fukuyama, Hegedus e Dobbs.

1. Síntese FISCHER

Consiste no aquecimento de fenilhidrazonas de cetonas ou aldeídos, com cloreto de zinco anidro, trifluoreto de boro, ácido polifosfórico ou algum outro catalisador ácido, para produzir indóis. Um rearranjo catalisado por ácido de uma fenilhidrazona ocorre com eliminação de água e NH ₃ . Os grupos eletrodoadores favorecem a ciclização e os eletroatratores a impedem.

Com cetonas assimétricas, a ciclização intramolecular da hidrazona pode levar a dois indóis isoméricos em diferentes proporções dependendo das condições utilizadas; em meios fortemente ácidos, o indol menos substituído pode predominar.

Quando há substituintes meta, em relação ao nitrogênio da hidrazona, a ciclização pode ocorrer em duas posições, levando a dois indóis isoméricos:

Se o substituinte G é eletroremovente, os dois isômeros (4- e 6-) são formados aproximadamente na mesma proporção. Por outro lado, se G for um substituinte doador de elétrons, forma-se principalmente o isômero substituído em 6. A análise retrossintética do indol formado pela síntese de Fischer pode ser considerada como segue:

Proponha um plano de síntese para as seguintes moléculas:

MOb 119

MOb 120

MOb 119. Análise retrossintética. A desconexão fundamental nos indóis supostamente formados pela síntese de Fischer corresponde a uma retrotransposição, que se mostra na desconexão de o MOb 119. A desconexão que ocorre gera um precursor derivado da fenilhidrazina.

Síntese : A partir do orto-nitrotolueno, é gerado o derivado intermediário da fenil-hidrazina, necessário na síntese dos indóis de Fischer, a imina é formada com uma ciclopentanona e por aquecimento a máfia. 119

Ler mais: Síntese de Indóis

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Síntese de Benzofuranos e Benzotiofenos

(Pelo método de desconexões)

1. Síntese de Benzofuranos

Benzofuran, geralmente chamado de cumarona, É um líquido incolor, isolado do alcatrão de hulha e muito mais estável ao ataque químico do que o furano.

As sínteses mais clássicas para a preparação de benzofuranos serão mencionadas e desenvolvidas:

para. da cumarina

b. De uma reação interna de condensação de Claisen

c. A partir de um rearranjo de Claisen

Proponha um projeto de síntese, para os seguintes benzofuranos:

MOb 127

…

MOb 128

MOb 127, análise retrossintética. A estratégia de desengajamento, em o MOb 127, é direcionado para um intermediário, que é um derivado da cumarina, que por sua vez é preparado por reação de condensação do tipo aldólico entre acetato de etila e um derivado de benzaldeído

Síntese. O intermediário 2-hidroxi-5-metilbenzaldeído é preparado a partir do benzeno. O derivado de cumarina que se forma é halogenado, hidrolisado em sol de KOH e posteriormente aquecido com CaO, para descarboxilar e assim formar o MOb 127.

Ler mais: Síntese de benzofuranos e benzotiofenos

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SÍNTESE DE SULFAMIDA

Sabe-se que as sulfonamidas foram os primeiros antimicrobianos a serem utilizados sistemicamente. A sua estrutura química é um núcleo benzeno com grupos amino que lhe conferem a sua atividade. O grupo amino é acetilado no fígado, inativando-o. Dependendo do substituinte no referido setor, a droga é mais ativa.

Por sua semelhança com o ácido para-aminobenzóico, comporta-se como um inibidor competitivo dessa substância, necessária junto com a diidropteridina para sintetizar o ácido diidrofólico, composto intermediário na via de síntese do folato.

Ao contrário de organismos mais avançados, as bactérias precisam sintetizar seus próprios folatos [não os adquirem do ambiente], portanto as sulfonamidas, ao inibirem esse processo, inibem os processos de síntese de ácidos nucléicos e são BACTERIOSTÁTICAS.

TRIMETROPRIM

O trimetoprim é um derivado de 2,4 diaminopirimidinas, como pirimetamina e Tetroxoprima

Esse composto INibe a enzima dihidrofolato redutase e previne a formação do ácido tetraidrofólico, ou seja, atuam na mesma via metabólica das sulfonamidas, porém em uma reação enzimática posterior.

O trimetoprim nunca é usado sozinho, mas quando associado às sulfonamidas são potencializados de tal forma que se tornam BACTERICIDAS, diminuem a possibilidade de gerar resistência e aumentam o espectro antimicrobiano.

A associação entre sulfametoxazol e trimetoprima é fixa: 1:5. Por exemplo, as preparações comerciais Cotrimoxazol [forte ou não] vêm com esse motivo.

Sulfonamidas, geralmente são classificados de acordo com a duração de sua ação e a forma de aplicação do medicamento, além de outras características. Dependendo do modo de ação, as sulfonamidas podem ser:

para) Sulfonamidas de ação curta ou intermediária.

para. Sulfonamidas de uso geral

Yo. Sulfatiazol

ii. sulfadiazina

iii. Sulfadimidina

4. Sulfametoxazol (isolado ou associado a trimetoprima: cotrimoxazol)

b. Compostos altamente solúveis inicialmente utilizados no tratamento de infecções do trato urinário.

Yo. Sulfisoxazol

ii. sulfametizol

iii. Sulfasomidina

b) Sulfonamidas de ação prolongada.

4. sulfametoxipiridazina

v. sulfadimetoxina

serra. Sulfadoxina

c) Sulfonamidas limitadas ao trato gastrointestinal

vii. Sulfaguanidina

viii. Sulfatalidina

ix. Sulfasuxidina

x. Sulfazolazina

d) Sulfonamidas tópicas.

XI. acetato de mafenida

xii. sulfadiazina de prata

xiii. sul facetamida sódica

Principais sulfas:

	………

	……..

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Síntese de Antibióticos Fluoroquinolonas

As quinolonas pertencem a um grupo de agentes antibacterianos sintéticos. O agente mais antigo desta família, o ácido nalidíxico, utilizado no início da década de 1960, possui um bom espectro contra enterobactérias (espectro antibacteriano limitado), mas sua farmacocinética não é muito favorável para uso clínico de rotina devido à sua baixa biodisponibilidade. -vida.

Por esta razão, foi necessário sintetizar novos antibacterianos desta família para melhorar o espectro de atividade, o perfil farmacocinético, reduzir os efeitos adversos e o aparecimento de resistência bacteriana. Esse novo grupo são as chamadas fluoroquinolonas, geradas na década de 80.

Muitos pesquisadores concordam que a reação de Gould-Jacobs , é a principal base para a síntese das primeiras quinolonas para uso farmacológico, ocorrida na década de 1960, essa reação apresenta a seguinte sequência:

Nos anos seguintes, o flúor na posição 6 e vários grupos de heterociclos na posição 7 foram introduzidos no anel básico das benzoquinolonas, dando origem às fluoroquinolonas com maior espectro antibacteriano.

Partes importantes das metodologias usadas nestas sínteses foram compiladas por Leyva S e Leyva E em um trabalho muito bom de uma perspectiva bioquímica.

O método de desconexão aplicado ao relato das sínteses em estudo e as reações das primeiras etapas das sínteses são de inteira responsabilidade do autor desta monografia. .

i) Síntese relatada por Koga H. et al.

Análise retrossintética:

Síntese: Parte do benzeno para formar 3-cloro-4-fluoroanilina, que reage com dietil EMME para produzir o acrilato correspondente, que ao aquecer forma um composto cíclico. Este composto por sua vez é reagido com um agente alquilante e posteriormente é introduzido o composto heterocíclico nitrogenado, para finalmente hidrolisar e obter a molécula alvo.

GOULD, R.; JACOBS, WAJ Am. Chem. Soc. 1939, 61, 2890-2895

LEYVA S. & LEYVA E. Boletim de Notícias o Sociedade Química do México . 2008, 2(1), 1-13

RIVERA W. Síntese de Drogas. boliviano

KOGA, h; e outros J. Med. Chem. 1980, 23, 1358-1363

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Síntese de anestésicos locais derivados do ácido benzóico

As propriedades dos alcaloides isolados das folhas da planta da coca foram descobertas pela primeira vez por Gaediche em 1855, a purificação e isolamento do princípio ativo denominado cocaína por Albert Nieman em 1860, praticamente iniciou a história dos anestésicos locais. . Posteriormente, Einhorn introduziu a procaína (novocaína) como anestésico local na medicina em 1904.

Desde então, a humanidade tem assistido a um desenvolvimento contínuo e sustentado da síntese de novas moléculas com princípios ativos anestésicos:

Em 1925, Niescher sintetizou a nupercaína.

Em 1928 Von Eisleb tetracaína (pantocaína) e

Em 1946, Lofgren e Lundquist sintetizaram a lognicaína (xilocaína ou lidocaína).

Então, em 1954, Af Ekenstam e Egner obtiveram a síntese da mepivacaína (escandicaína).

Mais tarde, em 1960 e 1964, eles foram introduzidos em Medicina Clínica prilocaína (citaneste) e marcaína (carbosterina).

Finalmente, nos anos seguintes, novos anestésicos foram incorporados à medicina.

Os anestésicos locais são drogas que, quando aplicadas em uma área específica do corpo, produzem uma perda temporária e reversível da sensibilidade (térmica, dolorosa e tátil), sem inibição da consciência do paciente. A duração do efeito do medicamento depende da dose utilizada, da sua estrutura química, da formulação e da forma farmacêutica do medicamento.

Em geral, os anestésicos locais respondem a diferentes estruturas químicas, mas todos têm efeitos semelhantes ou diferentes intensidades do efeito anestésico. No entanto, pode-se tentar agrupá-los em ésteres de ácido benzóico, ésteres de ácido aminobenzóico, amidas, etc.

1 . Estrutura química dos anestésicos locais

Os anestésicos locais são bases predominantemente fracas e são formados por um grupo areno, éster ou amida, que confere à molécula propriedades lipofílicas (que determinam principalmente a potência do fármaco), um grupo amino terciário alifático (alquil ou alicíclico), que confere à molécula seu caráter hidrofílico, e uma cadeia intermediária de alquil que une as partes do o arene com a amina e é responsável pelo nível de toxicidade da droga.

Assim, os principais anestésicos locais utilizados nas diferentes disciplinas médicas podem ser encontrados nos seguintes grupos:

para) Aminoésteres do ácido benzóico :

b) Ésteres de ácido m-aminobenzóico :

c) Ésteres do ácido p-aminobenzóico :

d) Amidas:

e) Cetonas :

F) outros grupos

2 . Síntese de anestésicos locais derivados de amino ésteres de ácido benzóico

As drogas mais representativas desse grupo são a cocaína, hexilcaína, piperocaína, aminobenzoato de etila, meprilcaína, amilocaína, ciclometicaína e propanocaína. Esses nomes respondem a A denominação Comum International (DCI), e não correspondem necessariamente aos respectivos nomes comerciais. Vale ressaltar que, em geral, os anestésicos locais em suas diferentes formas farmacêuticas são encontrados como o sal cloridrato correspondente, detalhe que deve ser entendido ao se mencionar a estrutura química dos fármacos que serão sintetizados como exemplo.

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Síntese de anestésicos locais derivados do ácido aminobenzóico

Anestésicos locais derivados do ácido m-aminobenzóico

As drogas mais representativas deste grupo são Metabutoxicaína , proximetacaína (proparacaína), ortocaína e clormecaína.

MOb 07: A metabutoxicaína , comercializada sob o nome de primacaína , é outro anestésico local utilizado em odontologia. Proponha um desenho de síntese para este fármaco, partindo de materiais simples e acessíveis.

Análise retrossintética : a clivagem de acil-oxigênio gera um aminoálcool clivável em amina secundária e epóxido; o outro precursor convida a preparar seu grupo carboxila pela hidrólise de um grupo nitrila, que será colocado no anel benzênico pela reação de Sandmeyer . A redução seletiva de apenas um dos grupos nitro é realizada com polissulfeto de amônio ou também com Na ₂ S.

Síntese de Metabutoxicaína :

MOb 08: A proximetacaína (DCI) ou proparacaína , conhecida pelos nomes comerciais Alcaine, Ak-Taine e outros, é um anestésico tópico do grupo amino éster. É indicado para uso como anestésico oftálmico para reduzir a dor e o desconforto ocular. Proponha um desenho de síntese para este anestésico, partindo de materiais simples e acessíveis.

Análise retrossintética : A desconexão acil-oxigênio inicial da proximacaína, novamente leva a um ácido m-aminobenzóico, com um substituinte alcóxido na posição para e um aminoálcool que é formado a partir da amina e epóxido correspondentes.

Síntese de proximetacaína :

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Síntese de anestésicos locais derivados de fenilacetamidas

Os anestésicos locais, que possuem a função amida derivada de anilinas substituídas ou não substituídas, constituem outro grande e importante grupo de fármacos amplamente utilizados em diversas especialidades médicas. Razão pela qual é importante delinear os procedimentos sintéticos de um número significativo deles.

Uma lista dos principais componentes deste grupo de anestésicos é apresentada a seguir:

Lidocaína (lignocaína, xilocaína), mepivacaína, etidocaína, articaína (carticaína), bupivacaína, prilocaína, dibucaína (cincocaína), ropivacaína, trimecaína, butanillicaína, clibucaína, tolicaína, trimecaína, vadocaína ou xitazaína, anidicaína, dimetisoquina, oxetazina, pirrocaína, paramoxina, apropriadacaína, oxetacaína.

MOb 19 ; lidocaína , (DCI), a xilocaína é um anestésico local e antiarrítmico comum. A lidocaína é usada topicamente para aliviar a coceira, a queimação e a dor das inflamações da pele. É um anestésico injetável em odontologia ou um anestésico local. Proponha um plano de síntese para isso.

Análise retrossintética :

Síntese de lidocaína :

MOb 20: A mepivacaína é um anestésico local do tipo amida, tem ação mais rápida que a procaína, mas seu efeito anestésico é mais curto que o da procaína. Como a maioria dos anestésicos, é fornecido na forma de sal de cloridrato de racemato.

Análise retrossintética : A desconexão inicial pela ligação amida gera duas moléculas precursoras, uma das quais, 2,6-dimetilanilina, já foi sintetizada em a máfia 19.

Síntese da mepivacaína :

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Síntese de anestésicos locais derivados de vários grupos funcionais

Existem analgésicos que, sendo derivados de grupos funcionais diferentes do ácido benzóico, ácido aminobenzóico ou fenilacetamida, também possuem propriedades analgésicas semelhantes às drogas sintetizadas anteriormente. Os mais representativos deste grupo são os seguintes:

Fenacaína, promocaína (pramoxina), bucricaína, cloreto de etila, dimetisoquina, diperodon , cetocaína, mirtecaína, octacaína, diclonina (diclocaína)

MOb 29 : A diclonina é um anestésico oral em Sucrets, mais uma das pastilhas para a garganta. Também é encontrado em algumas variedades de spray de dor de garganta Cepacol. Proponha a síntese do fármaco.

Análise retrossintética : A estrutura da cetoamina permite propor uma desconexão ligada à reação de Mannich (metil cetona + formaldeído + amina secundária). As desconexões subsequentes das moléculas precursoras estão relacionadas a reações químicas relativamente simples e de alto rendimento.

Síntese de diclonina :

MOb 30 : Pramocaína ( também conhecida como pramoxina), é um anestésico tópico usado como antipruriginoso. Seu cloridrato é solúvel em água e, portanto, mais facilmente absorvido pela pele. Proponha um projeto de síntese para esta molécula a partir de materiais simples e acessíveis.

Análise retrossintética :

Síntese de pramocaína :

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Síntese de poliaspartato (rootGrow)

1. Síntese de poliaspartato (rootGrow)

2. Procedimentos de biossíntese

3. procedimentos químicos

O RootGrow é um polímero de condensação, especificamente um poliaspartato que permite a assimilação abundante e fácil dos nutrientes do solo e os resultados são muito superiores quando misturado com fertilizantes orgânicos como o nutriGrow (rico em N, P, K). .

Afirma-se que a fórmula rootGROW tem relação com a do nutra-sweet (aspartame), um poderoso adoçante, que está sendo retirado ou já foi retirado do mercado, devido aos seus efeitos nocivos à saúde das pessoas.

Nutra-sweet pode ser sintetizado a partir da fenilalanina, de acordo com o seguinte esquema:

nutra doce

Por sua vez, o ácido aspártico, base fundamental para a obtenção do rootGrow, que pode ser dextrógiro (D) ou levógiro (L), é preparado de acordo com os seguintes esquemas de síntese:

Esquema A: (processo de transaminação)

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Síntese de compostos 1,3 e 1,5-dicarbonil

Proponha um projeto de síntese pelo método de desconexão (método synthon) a partir de materiais simples e acessíveis, para as seguintes moléculas:

(Lembre-se que caso não seja possível propor um desligamento direto, será necessário recorrer à estratégia de funcionalização prévia do MOb, até chegar a um modelo de desligamento aplicável)

SOLUÇÕES PARA PROBLEMAS PROPOSTOS

O MOb 01 não possui nenhuma proporção de dioxigênio, um aspecto que de certa forma é uma vantagem para o químico. Ou seja, a estratégia a ser utilizada permitirá a busca de relações dioxigenadas na molécula precursora (equivalente sintético) com certo grau de liberdade, ou seja, pode-se postular, dependendo da estrutura do MOb, uma faixa de dicarbonil e/ou relações hidroxicarbonil, nas posições relativas 1.2, 1.3 , 1.4, 1.5 e/ou 1.6 ou suas variantes, tais como compostos carbonílicos α, β-insaturados.

Nesta ocasião, a síntese será exercida, recorrendo-se às proporções de 1,3 e/ou 1,5 dioxigenados. Dessa forma, a molécula alvo e os precursores serão convertidos em estruturas desconectáveis de acordo com um padrão conhecido e pré-estabelecido.

Solução MOb 01

Análise retrossintética : Na molécula em questão, pode-se começar com realizar um AGF, colocando um grupo C=O na estrutura da molécula precursora, em tal posição, que permite posteriormente fazer outro AGF, com uma ligação dupla localizada no carbono alfa e beta em relação ao carbonilo, para proceder para desconectá-lo.

A insaturação α, β, em relação a C=O, deve ser buscada como o alceno mais substituído das alternativas que podem existir. A presença de um substituinte na posição beta em C=O nos leva a pensar que ele poderia ter adicionado como nucleófilo a um composto carbonílico insaturado α, β, segundo a reação de adição conjugada de Michael. Com base nessas considerações, a seguinte análise retrossintética pode ser postulada para MOb 01:

Síntese de MOb 01 : A condensação entre um aldeído enolizável e uma cetona normalmente produz produtos de autocondensação ou de condensação cruzada. Isso pode ser evitado, recorrendo à estratégia de exercer controle, no nucleófilo do cetona, como pode ser visto no esquema anexo.

Por outro lado, quando for necessário usar vinilcetonas como substrato na reação de Michael, isso significaria o uso de formaldeído. Infelizmente, esse aldeído, sendo muito reativo em meio básico, tende a causar reações de polimerização, que reduzem drasticamente o rendimento da síntese. Por isso, a reação de Mannich e a eliminação de Hofmann são adequadamente combinadas para vinilcetonas com altos rendimentos.

A eliminação de Hofmann poderia ser realizada no mesmo meio básico utilizado para a reação de Michael, portanto não é necessário isolar a vinilcetona.

No entanto, devido à experiência ainda limitada em síntese, será postulado o uso de óxido de prata em meio aquoso para conseguir a eliminação da amina e formação da vinilcetona.

Ler mais: Síntese de compostos 1,3 e 1,5-dicarbonil

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síntese de fenantreno

(Método da Árvore de Síntese)

O fenantreno é um hidrocarboneto aromático policíclico, que contém três anéis benzênicos fundidos, razão pela qual é um isômero do antraceno.

qualquer

Os métodos tradicionais de síntese do fenantreno, aqueles que envolvem a formação de ciclos e sua posterior "aromatização", estão ligados aos propostos por Haworth e Bardhan - Sengupta (1932), como será visto a seguir.

Também é possível propor outros novos métodos, para Fenantreno e em geral para compostos aromáticos policíclicos, com base no uso apropriado das reações de acoplamento de Ullman, reação de Heck, reação de Suzuki e reação de MacMurry, bem como a variantes e extensões que apresentam essas reações.

para) Síntese de Haworth:

Este método é baseado na reação de acilação de Friedel-Crafts e tem como inconveniente que a ciclização final para formar o terceiro anel fundido ao naftaleno não seja seletiva, pois também é possível que o fechamento ocorra no outro carbono adjacente ao grupo que contém a função carboxílica e assim forma um isômero, que devido às condições da reação acaba sendo a minoria.

Método A :

Os materiais de partida são geralmente naftaleno e anidrido succínico. Para garantir que a reação de acilação com o anidrido ocorra no carbono 2 (beta) do naftaleno, é necessário realizar a reação a uma temperatura superior a 60 ºC.

À temperatura ambiente, a posição de acilação será o carbono 1 (alfa), o que dá origem a uma variante do método, que, no entanto, são essencialmente as mesmas reações que ocorrem e também há a formação de outro isômero bem menos significativo do que no primeiro caso. Portanto, é preferencialmente utilizado como reação oficial para a preparação do fenantreno pelo método de Howorth.

Ler mais: síntese de fenantreno

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SÍNTESE DE THORINE

*Resumo:* A síntese de Thorin, um reagente cromogênico amplamente utilizado para a análise espectrofotométrica de vários elementos, é encarada dentro do paradigma da retrossíntese, que origina mais de onze rotas de síntese diferentes, duas das quais são relatadas. Os rendimentos e a identificação inequívoca do thorin por IV e RMN mostram que os esquemas de síntese realizados são os mais adequados e os espectros indicam o grau ótimo de pureza alcançado nos processos de recristalização do thorin sintetizado .

O ácido 2-(3,6-dissulfonato de sódio-2-hidroxi-1-naftilazo)benzenarsônico, mais conhecido como thorin 1, thorin ou simplesmente thorin, é amplamente utilizado como reagente cromogênico para a análise espectrofotométrica de vários elementos, incluindo lítio em 486 milhas náuticas .	torina

As aplicações analíticas do thorin, os parâmetros de trabalho, suas limitações e perspectivas, são abordados e explicados com detalhes suficientes em publicações especializadas em análises químicas, como Analytical Chemistry . Um breve resumo deles mostra as seguintes aplicações:

Em meio ácido : é utilizado para a determinação quantitativa dos elementos tório (Th), zircônio (Zr), flúor (F), háfnio (Hf) e urânio (U).

Em meio básico : A forma de ácido dissulfônico de thorine, mais conhecida como Thoron, é usada na determinação quantitativa de lítio (Li).

Em meio neutro : o thorin é utilizado como indicador para a determinação de íons sulfato (SO ₄ ^2- ) em soluções aquosas.

Thorin também é usado para determinar SO ₂ no ar.

Problema de pesquisa.

Dada a demanda deste reagente para diferentes determinações analíticas e particularmente para a análise colorimétrica de lítio em salmoura do Gran Salar de Uyuni e a baixa oferta do mesmo no mercado nacional, surge a necessidade de sintetizar thorine, a partir de materiais simples e acessíveis . em nosso ambiente.

Com este propósito, as rotas de síntese desenhadas são abordadas a partir do paradigma da RETROSÍNTESE , sendo aplicáveis os métodos das Folhas de Síntese, o Método da Desconexão ou Síntese e o Método da Árvore. de Síntese.

Em relação à síntese de thorin , há uma breve e resumida descrição da síntese de thoron na literatura . , de acordo com a direção proposta por Kuznetsov , ou seja, indica-se que para a preparação do thoron é necessário que o ácido o-aminofenilarsônico seja diazocopulado com o sal dissódico do ácido 2-naptol-3,6-disulfônico (sal R) em um meio ácido.

Projeto de síntese para o Thorina .

O desenho é abordado pelo método das desconexões ou Sinton, que contempla duas etapas. A primeira está relacionada com a análise retrossintética e a segunda com a síntese no sentido do que ocorre no laboratório, ou seja, desde os materiais de partida até chegar à Molécula Alvo (MOb).

para) Unid estrutural e reatividade a serem considerados, para a análise retrossintética

Thorin é tipicamente um composto azo, portanto, um corante. A preparação desses compostos geralmente compreende duas reações fundamentais, que são: diazoação e diazocoupling (ou simplesmente acoplamento).

Por outro lado, todas as moléculas precursoras de acoplamento utilizadas para a formação dos corantes azo possuem uma característica comum, ou seja: um átomo de hidrogênio ativo ligado a um átomo de carbono.

São amplamente utilizados como moléculas precursoras (substratos) para acoplamento: Compostos que possuem hidroxilas fenólicas, como fenóis e naftóis, Aminas aromáticas, Moléculas com grupos cetona alifáticos enolizáveis e Moléculas heterocíclicas como pirrol, indol, etc.

Em relação à reação de cópula, alguns princípios heurísticos devem ser levados em consideração, a saber:

· Os fenóis se acoplam mais facilmente do que as aminas e os membros da série do naftaleno mais facilmente do que o benzeno.

· Substituintes com efeito indutivo negativo (-I), como halogênios, grupos nitro, sulfa, carboxila e carbonila retardam o acoplamento.

· Um grupo alquil ou alcoxi na posição orto ou meta em relação a um grupo amino promove o acoplamento. E se estiverem nas posições 2 e 5 em relação ao grupo amino, são especialmente bons acopladores.

· Na série do benzeno, o acoplamento geralmente ocorre na posição para em relação ao grupo hidroxila (-OH) ou amino (-NH ₂ ). Se a posição for estiver ocupada, o link ocorre na posição orto.

· Na série do naftaleno, quando o grupo amino hidroxila está na posição 2 ( b ), o reagente é acoplado na posição 1 ( a ). Se o grupo hidroxila ou amino estiver na posição alfa, a ligação geralmente ocorre na posição 4; mas se a posição 3 ou 6 estiver ocupada por um grupo sulfônico, a união ocorre na posição beta.

· Quando existem duas posições possíveis de acoplamento, a posição da ligação é freqüentemente decidida pelo pH do meio: O acoplamento ocorre em orto com o grupo amino quando é realizado em meio ácido e em orto com o grupo hidroxila quando é realizado em um meio básico. .

CHARLOT G.: Determinação Colorimétrica de Elementos (princípios e métodos). 1964 , pág. 284-

Anal Chem . 1949 , 21, 1239

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