As quinolinas halogenadas na posição 2,4 sofrem muito facilmente reações de substituição nucleofílica. Por sua vez, a isoquinolina só pode dar esta reação na posição 1. Todos os nucleófilos com capacidade de dar S _N 2 podem participar desta reação, nucleófilos ruins como água ou álcoois requerem entrada de calor.

A posição 2 é ligeiramente menos reativa do que a posição 4 devido ao impedimento do par solitário de nitrogênio.

O mecanismo dessa reação ocorre através de etapas de adição-eliminação.

Após o ataque nucleofílico é essencial que se forme um intermediário estável no qual a carga negativa repouse sobre o átomo de nitrogênio.