Síntese de isoquinolina

(Pelo método de desconexões)

Os métodos sintéticos mais conhecidos para a preparação de isoquinolinas começam com 2-feniletilaminas e envolvem uma ciclização através de um carbono adicional fornecido pelo grupo carbonila de outro composto.

Os principais métodos de síntese são: a síntese de Pomeranz-Fritsch, a síntese de Bischler-Napieralski, a síntese de Pictet-Gams e a síntese de Pictet-Spengler.

1. Síntese de POMERANZ-FRITSCH.

Este método de síntese de isoquinolina ocorre em duas etapas:

para.        Primeiro, o benzaldeído (1,3-eletrófilo-nucleófilo) é condensado com aminoacetaldeído dietilacetal (1,3-nucleófilo-eletrófilo) para formar uma aldimina estável.

b.        Posteriormente, a aldimina cicliza em meio ácido forte, a uma imina, com eliminação simultânea de etanol, para produzir uma isoquinolina.

Esta segunda etapa, sendo uma substituição eletrofílica, está sujeita ao efeito que os substituintes doadores ou aceitadores de elétrons têm sobre o anel benzênico na referida reação. Entretanto, devido à hidrólise da imina formada, no meio ácido forte utilizado na reação, o rendimento do processo é reduzido.

Este método permite o acesso a isoquinolinas substituídas em C-1, para as quais foram testadas cetonas aromáticas, com rendimentos muito baixos. No entanto, tem havido maior sucesso usando a variante de benzilaminas apropriadamente substituídas como 1,4-dinucleófilos e glioxal dietilacetal como 1,2-dieletrófilos.

Algo que deve ficar claro é que o método de Pomeranz-Fritsch e sua variante, previamente analisada, não permitem a preparação de isoquinolinas substituídas em C-3 e C-4 do heteroátomo. A análise retrossintética deste método mostra os possíveis intermediários envolvidos na reação e os prováveis materiais de partida.

MOb 107 . Análise retrossintética . A desconexão de o   MOb , é levantada seguindo Pomeranz-Fritsch. É assim que se chega ao tolueno como um material de partida simples e acessível para a síntese.

síntese . O 2,4-dibromobenzaldeído combina-se com o diacetal do amino acetaldeído. Um meio ácido forte é usado, e P2O5 como catalisador, para chegar a formar a máfia 107.

MOb 108. Análise retrossintética . A presença de um substituinte em C1 de isoquinolina,   leva a desconectar a máfia 108, de acordo com Pomeranz-Fritsch.

Síntese O derivado de benzilamina é preparado para reagir com o aminoaldeído diacetal, segundo a síntese de Pomeranz-Fritsch, para formar a máfia 108.

2. Síntese de BISCHLER-NAPIERALSKI .

Este método sintético de isoquinolinas envolve a reação de uma Fenetilamina (1,5-dinucleófilo) com um cloreto de ácido ou anidrido (eletrófilo) para formar uma amida, cuja ciclização com perda de água leva a uma 2,4-dihidroisoquinolina com um substituinte em C-1, que é oxidado a isoquinolina com Pd-C ou dissulfeto de fenila.

A etapa de ciclização é uma substituição aromática eletrofílica e, portanto, será favorecida por substituintes doadores de elétrons no anel aromático da fenetilamina. As fenetilaminas m-substituídas levam exclusivamente a isoquinolinas substituídas em C-6, devido à ciclização na posição para em relação ao grupo ativador.

A análise retrossintética das isoquinolinas que são preparadas por este método é a seguinte:

Os agentes de ciclização mais frequentemente utilizados nesta síntese são:

para.        P ₂ O ₅ (pentóxido de fósforo)

b.        POCl ₃ (oxicloreto de fósforo) e

c.        SOCl ₂ (cloreto de tionil)

MOb 109 . Análise retrossintética . a máfia é funcionalizado em sua hidroisoquinolina, o que implica que o fechamento do anel pode ter sido efetuado por acilação com um grupo amida no benzeno, de acordo com   Bischler-Napieralski

Síntese. O álcool benzílico é um bom material de partida para formar a fenetilamina, que é combinada com o cloreto de benzoíla. O produto é ciclizado e aromatizado com Pd/C e aquecido para formar a máfia 109

MOb 110. Análise retrossintética. O MOb , desconecta, seguindo Bischler-Napieralski. Assim, as moléculas de partida, como nitrometano e 3-metoxibenzaldeído, são alcançadas.

Síntese. A síntese de a máfia 110, é realizada de acordo com Bischler-Napieralski.

3.       Síntese de PICTET-GAMS.

É uma variante da síntese de Bischler-Napieralski, neste método são utilizadas fenetilaminas potencialmente insaturadas, obtendo-se um heterociclo totalmente aromático, portanto não é necessária a aplicação de oxidantes.

A análise retrossintética deste método mostra as seguintes reconexões potenciais e materiais de partida.

MOb 111 . Análise retrossintética . Para iniciar a desconexão o   MOb e pela estrutura que apresenta segue Pictet-Gams,

síntese . Aplica-se a síntese Pictet-Gams, pelo que não é necessário utilizar um oxidante no final, para chegar à formação de o   MOb 111.

4.       Síntese de   PICTET-SPENGLER

As fenetilaminas também podem reagir com aldeídos com bons rendimentos, dando aldiminas que podem ciclizar em meio ácido a 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinas, que devem ser oxidadas para produzir isoquinolinas.

Essa ciclização requer substituintes ativadores adequadamente posicionados para ativar as posições orto ao grupo aminoetil, razão pela qual o fechamento do anel sempre ocorre na posição para ao ativador.

Quando o anel aromático é ativado com substituintes hidroxila, o fechamento do anel ocorre em condições muito brandas, devido ao forte efeito ativador do OH-

Análise retrossintética de uma isoquinolina formada pelo método de Pictet-Spengler , mostra as seguintes desconexões e materiais iniciais:

MOb 112. Análise retrossintética . a máfia para ser sintetizado, ele é desconectado, conforme proposto por Pictet-Spengler. Assim, verifica-se que os materiais de partida são derivados de benzaldeído e formaldeído.

síntese . A ciclização ocorre em meio ácido e o DDG é utilizado para aromatizar a hidroisoquinolina formada para preparar a máfia 112

MOb 113 . Análise retrossintética.   Seguindo Pictet – Spengler, para a desconexão de a máfia , chega-se a um material de partida, como o 4-(2-hidroxietil)-1,2-benzenodiol, cuja síntese não apresenta nenhuma dificuldade.

Síntese   A síntese de Pictet-Spengler é aplicada para formar a máfia 113