SÍNTESE DE BENZODIAZEPINAS (BDZ)

Por. wilbert rivera munoz

Este endereço de email está protegido contra piratas. Necessita ativar o JavaScript para o visualizar.

Estas substâncias produzem uma grande variedade variedade de efeitos, que incluem sedação, sono, diminuição da ansiedade, relaxamento da musculatura esquelética, amnésia (esquecimento de situações decorrentes da administração da substância) e atividade anticonvulsivante.

Apesar de todos os benzodiazepínicos (BDZ) terem ações semelhantes, há diferenças na seletividade com que cada um deles produz alguns dos efeitos mencionados anteriormente.

Na década de 1960, o próprio Stembach começou a preparar benzodiazepínicos na empresa farmacêutica Hofmann-La Roche, dando assim início ao rápido desenvolvimento do que são considerados “ tranquilizantes menores ”.

Do ponto de vista químico, os benzodiazepínicos podem ser divididos em dois grupos: 1,4-benzodiazepínicos simples (como o diazepam) e 1,4-benzodiazepínicos heterocíclicos (como o alprazolam). Atualmente, um grande número de BDZs foi sintetizado, dos quais um bom número foi testado e apenas alguns deles estão em uso clínico.

Sua extraordinária popularidade baseia-se em sua capacidade de reduzir a ansiedade (definida como ansiedade na ausência de um objeto real que a produza diretamente) sem interferir demais em outras funções ligadas ao estado de consciência.

No entanto, todos os BDZs têm efeitos sedativos e hipnóticos, propriedades que levaram ao seu amplo uso no lugar dos barbitúricos. Vários deles também são usados, por curtos períodos, como relaxantes musculares.

1. Classificação dos benzodiazepínicos

Para maior utilidade terapêutica, os benzodiazepínicos são classificados de acordo com sua meia-vida de eliminação plasmática e potência farmacológica.

Así, mencionaremos en este trabajo, que tiene por objetivo fundamental la síntesis química de los hipnóticos y sedantes, una clasificación de las BDZ, en base a la semivida de eliminación plasmática, dejando para la literatura especializada, la clasificación adicional según la potencia farmacológica de os mesmos.

Eliminação plasmática longa: 40-200 h .

Eliminação plasmática intermediária: 20-40 h.

Eliminação plasmática curta: 5-20 h .

Eliminação plasmática ultracurta: 1-1,5 h .

1. 2. Síntese de benzodiazepínicos

Alternativa 1:

Alternativa 2:

Alternativa 3.

Alternativa 4

Alternativa 5

Consequentemente, tendo estabelecido as diferentes alternativas que não esgotam todas as possibilidades, para preparar a molécula intermediária comum à maioria dos benzodiazepínicos, propor um desenho de síntese, para os benzodiazepínicos, que são indicados na classificação descrita anteriormente, com base em métodos simples e materiais acessíveis.

2.1. Síntese de benzodiazepínicos plasmáticos de longa eliminação

Síntese de Clobazam . O clobazam é um medicamento benzodiazepínico comercializado como ansiolítico desde 1975 e anticonvulsivante desde 1984. Também foi aprovado para o tratamento adjuvante da epilepsia , em pacientes que não responderam aos medicamentos de primeira linha. Além da epilepsia e da ansiedade severa, o clobazam também é testado como agente adjuvante na esquizofrenia e em outros transtornos psicóticos.

Análise retrossintética:

Síntese do Clobazam:

Outra alternativa de síntese pode responder à seguinte retroanálise:

Síntese de Diazepam . diazepam É um fármaco derivado da 1,4 benzodiazepina , com propriedades ansiolíticas, relaxantes musculares, anticonvulsivantes e sedativas. O diazepam, como todas as drogas de sua classe, atua deprimindo condução nervosa em certos neurônios do sistema nervoso central , onde produz desde leve sedação até hipnose ou comer , dependendo da dosagem gerenciou. O diazepam é usado para tratar estados de ansiedade e é considerado um benzodiazepínico. mais eficaz para o tratamento de espasmos musculares.

Análise retrossintética:

Síntese do Diazepam:

Síntese de clorazepato (1968). Clorazepato ^, é um pó cristalino branco a levemente amarelado, escurece quando exposto à luz, é um benzodiazepínico que tem efeitos ansiolíticos , hipnótico, anticonvulsivante, sedativo, relaxante muscular e amnéstico.

O Cloracepato é utilizado para aliviar a ansiedade, neurose e psicose, para controlar a agitação causada pela abstinência de álcool e outras drogas, crises convulsivas e espásticas, insônia por ansiedade ou situações de estresse temporário, bem como para tratar a síndrome do intestino irritável.

Análise retrossintética:

Síntese do Clorazepato:

Síntese de Clordiazepóxido (1960 ). Clordiazepóxido É um agente ansiolítico derivado dos benzodiazepínicos. Tem propriedades sedativas e relaxamento muscular . O clordiazepóxido foi o primeiro benzodiazepínico. para ser sintetizado e colocado no mercado. Foi acidentalmente descoberto por Leo Sternbach em meados da década de 1950 e comercializado pela Roche Pharmaceuticals Em 1960 . Tem uma meia-vida de eliminação plasmática moderado a longo. Sternbach viria a desenvolver diazepam, vendido pela Roche desde 1963. . Em seguida, outras empresas desenvolveriam muitas outras variedades dessa droga.

Como as prescrições de benzodiazepínicos dispararam no final dos anos 1960 e nos anos 70 , o problema da dependência dessas drogas começou a surgir . No entanto, o uso de clordiazepóxido acaba por ser um tratamento eficaz para pacientes que sofrem de sintomas de ansiedade. agudo. Ainda hoje é produzido e prescrito, juntamente com uma grande variedade de benzodiazepínicos, todos com características semelhantes.

Clordiazepóxido é indicado para o tratamento de insônia, ansiedade, transtorno do pânico, síndrome de abstinência alcoólica, síndrome de abstinência de opioides, colite ulcerativa e doença de Crohn. . A síntese do clordiazepóxido foi realizada por LH Sternbach e E. Reader em 1957, por meio de um projeto de síntese que está em conformidade com a seguinte análise retrossintética.

Análise retrossintética:

Síntese de clordiazepóxido: No estágio 3, a metilamina ataca preferencialmente a imina e não o cloreto. Porém, se a amina for terciária, ocorrerá o contrário.

Síntese de Pinazepam. o Pinazepam , é um fármaco da família dos benzodiazepínicos, de ação intermediária, possui propriedades ansiolíticas , anticonvulsivantes , sedativas e relaxantes musculares , difere dos demais benzodiazepínicos por possuir um grupo propargil na posição N-1 da estrutura do benzodiazepínico. É menos tóxico que o diazepam e, em estudos com animais, foram observadas suas propriedades ansiolíticas e anti-agitação com propriedades hipnóticas limitadas .

Em humanos, o pinazepam atua como um agente ansiolítico puro que não possui em nenhum grau significativo as outras características farmacológicas dos benzodiazepínicos, tornando-o mais adequado do que outros benzodiazepínicos para uso a longo prazo.

Análise retrossintética:

Síntese de Pinazepam:

Síntese de Clotiazepam (1971 ). O Clotiazepam (comercializado sob a marca Clozan, Distensan, Trecalmo, Rize, Rizen e Veratran ) é um medicamento tienodiazepínico . A molécula do clotiazepam difere da maioria dos outros benzodiazepínicos porque o anel benzeno foi substituído por um anel tiofeno . Possui propriedades ansiolíticas , relaxantes musculares esqueléticas , anticonvulsivantes e sedativas .

O clotiazepam foi testado e mostrou-se eficaz no tratamento de curto prazo da ansiedade . A clotiazepa também é usada como pré-medicação em pequenas cirurgias na França e no Japão , onde a droga está disponível comercialmente sob as marcas Veratran e Rize, respectivamente. O clotiazepam tem uma meia-vida de eliminação plasmática relativamente curta e é menos propenso a acúmulo após administração repetida em comparação com agentes benzodiazepínicos de ação mais longa .

Análise retrossintética:

Síntese do Clotiazepam:

Síntese de Flurazepam (1964 ). O fluracepam, comercializado sob as marcas Dalmane e Dalmadorm, é um fármaco derivado dos benzodiazepínicos, possui propriedades ansiolíticas, anticonvulsivantes, sedativas e relaxantes musculares. Tem meia-vida muito longa (40-250 horas), podendo permanecer na corrente sanguínea por até quatro dias, portanto o flurazepam não é indicado como medicamento para dormir em alguns indivíduos devido à sedação no dia seguinte.

Análise retrossintética:

Síntese do Flurazepam:

Síntese de Pracepam (1965). Pracepam é um benzodiazepínico desenvolvido em 1965 pela Warner-Lambert Pharmaceutical Company. Possui propriedades ansiolíticas , anticonvulsivantes , sedativas e relaxantes musculares .

Na verdade, é um pró-fármaco para desmetildiazepam que é um metabólito ativo do prazepam e é responsável pelos efeitos terapêuticos do prazepam, é comercializado como ansiolítico sob vários nomes comerciais , é indicado para o tratamento a curto prazo da ansiedade .

Análise retrossintética 1:

Proposto por I. Pattison e FH McMillan, sob a patente dos EUA 3192199. Também desenvolvido pela Warner-Lambert Pharmaceutical Company (1965).

Síntese de Pracepam:

Análise retrossintética 2 .

Síntese de Camacepam (1976). Camazepam (comercializado sob as marcas Albego, Limpidon e Paxor ) é um benzodiazepínico psicoativo que é o éster dimetil carbamato do temazepam , um metabólito do diazepam . Embora possua propriedades ansiolíticas , anticonvulsivantes , relaxantes musculares e hipnóticas , difere de outros benzodiazepínicos em que suas propriedades ansiolíticas são particularmente proeminentes, mas tem propriedades anticonvulsivantes , hipnóticas e relaxantes musculares esqueléticas relativamente limitadas . Em comparação com outros benzodiazepínicos, reduziu os efeitos colaterais, como comprometimento da cognição, tempos de reação e coordenação, o que o torna mais adequado como ansiolítico.

Análise retrossintética:

Síntese do Camazepam:

Síntese de Flumazenil (1976). Flumazenil (também conhecido como flumazenil ou flumazepil , comercializado sob os nomes comerciais Anexate, Lanexat, Mazicon, Romazicon) é um antagonista GABA disponível apenas como uma injeção e o único antagonista do receptor de benzodiazepínico atualmente disponível no mercado. Foi introduzido pela primeira vez em 1987 por Hoffmann-La Roche sob o nome comercial "Anexate" e aprovado pelo FDA em 20 de dezembro de 1991. Uma preparação oral foi desenvolvida há alguns anos, mas foi abandonada devido à sua baixa biodisponibilidade. O flumazenil é benéfico para pacientes com sonolência excessiva após o uso de benzodiazepínicos para diagnóstico. ou procedimentos terapêuticos . É usado como antídoto no tratamento da overdose de benzodiazepínicos.

Análise retrossintética:

Síntese de Fumacenil:

Síntese de Medazepam . O medazepam é um medicamento benzodiazepínico, possui propriedades ansiolíticas , anticonvulsivantes , sedativas e relaxantes musculares esqueléticas e foi comercializado como: Nobrium, Rudotel, Raporan, Ansilan. O medazepam é um medicamento de ação prolongada. A meia-vida do medazepam é de 36 a 200 horas.

Análise retrossintética :

Síntese de Medazepam :

2.2.     Síntese de benzodiazepínicos de eliminação plasmática intermediária .

Síntese de Clonazepam (1967). Clonazepam (distribuído pela Roche sob as marcas Klonopin nos Estados Unidos , Rivotril e no resto da América, Europa, Índia e Austrália , Rivatril na Finlândia e no Chile chamado "Ravotril"), é um medicamento do tipo benzodiazepínico , com ação depressora do sistema nervoso centrale propriedades ansiolíticas e anticonvulsivantes. Clonazepam tem uma meia-vida intermediário, oscilando entre 30 e 40 Hs. Sua ligação às proteínas é alta; É metabolizado no fígado e excretado pelos rins.

Análise retrossintética :

Síntese do Clonazepam :

Síntese de Flunitrazepam (1970 ). Flunitrazepam é um medicamento ansiolítico, hipnótico, anticonvulsivante, sedativo, relaxante muscular, criado por Víctor Alvites. Pertence à família das nemzodiazepinas. , bastante poderoso usado como hipnótico. Foi sintetizado em 1970 É usado em hospitais como um sedativo cirúrgico de ação intermediária. Funciona aumentando a atividade do ácido gama-aminobutírico (GABA), um neurotransmissor inibitório encontrado no cérebro, facilitando sua ligação ao receptor GABAérgico.

Análise retrossintética:

Síntese de Flunitrazepam:

Síntese de Nitrazepam .

Síntese de Bromazepam (1965)

23.      Síntese de benzodiazepínicos de curta eliminação plasmática: 5-20 h .

Síntese de Loracepam (1963). Lorazepam pertence ao grupo dos benzodiazepínicos. alta potência que possui as cinco propriedades intrínsecas deste conjunto: ansiolítico, amnésico, sedativo e hipnótico , anticonvulsivante e relaxante muscular .

É indicado para o manejo dos transtornos de ansiedade e para o alívio a curto ou longo prazo dos sintomas desta doença, infelizmente seu uso prolongado pode causar dependência física e psicológica.

Lorazepam também é usado para tratar a síndrome do intestino irritável. , epilepsia e insônia . Também é indicado no tratamento de náuseas e vômitos. causada pelo tratamento do câncer ou agitação causada pela abstinência alcoólica.

Análise retrossintética:

Síntese de Loracepam:

Síntese de Oxazepam (1963). Oxazepam, 3-hidroxibenzodiazepínico, é um fármaco de ação curta a intermediária que tem sido amplamente utilizado desde a década de 1960 para o tratamento de ansiedade, insônia e para controlar os sintomas de abstinência alcoólica. É um metabólito do diazepam, pracepam e temazepam .

Oxazepam tem propriedades amnésticas moderadas. , ansiolítico , anticonvulsivantes , hipnóticos, sedativos e relaxantes musculares em comparação com outros benzodiazepínicos.

É um benzodiazepínico de ação intermediária com início de ação lento, por isso é geralmente prescrito para indivíduos que têm dificuldade em manter o sono, em vez de adormecer. É comumente prescrito para transtornos de ansiedade associados à tensão, irritabilidade e agitação. Também prescrito para abstinência de drogas e álcool e ansiedade associada à depressão .

Análise retrossintética:

Síntese de Oxazepam:

Síntese de Alprazolam (1970). O alprazolam é um medicamento à venda desde 1980 que atua nos estados de ansiedade e é especialmente eficaz nos ataques de pânico como agorafobia, luto, etc.; Pertence aos benzodiazepínicos, atua diminuindo a excitação do cérebro.

Também possui qualidades antidepressivas, por ser um triazolobenzodiazepínico, sua estrutura se assemelha à dos antidepressivos tricíclicos devido ao anel triazol adicionado; Tem propriedades sedativo-hipnóticas e anticonvulsivantes, mas o efeito mais notável é ansiolítico.

Seus efeitos são 10 vezes mais potentes que o diazepam, mas com meia-vida de eliminação mais curta. É indicado no tratamento da ansiedade (neurose de ansiedade), transtornos de pânico, ansiedade com sintomas de depressão e ataques de pânico e ocasionalmente para ataques convulsivos.

Análise retrossintética:

Síntese de Alprazolam:

Retrossíntese alternativa:

Síntese de Lormetazepam . Lormetazepam é um ansiolítico benzodiazepínico de ação curta. Funciona aumentando a atividade do ácido gama-aminobutírico (GABA), um neurotransmissor inibitório encontrado no cérebro, facilitando sua ligação ao receptor GABA-érgico. Possui atividade hipnótica, ansiolítica, anticonvulsivante, sedativa, amnésica e relaxante muscular. É comercializado sob as marcas Noctamid e Loramet. É utilizado para o tratamento de curto prazo da insônia moderada a grave e para induzir o sono nos períodos pré e pós-operatório.

Como todos os benzodiazepínicos, pode gerar vários efeitos colaterais: sonolência, aumento paradoxal da agressividade, tontura, confusão, fraqueza muscular, ataxia (especialmente em idosos), amnésia anterógrada, cefaléia, vertigem, hipotensão, alterações na salivação, distúrbios gastrointestinais, distúrbios visuais distúrbios, disartria, tremores, distúrbios da libido, incontinência, retenção urinária, distúrbios sanguíneos e icterícia, reações cutâneas e dependência.

Análise retrossintética:

Síntese de Lormetazepam:

Síntese do tetrazepam. Tetrazepam (Clinoxan, Myolastan, Miolastan, Musaril, Relaxam) é um benzodiazepínico que atua como ansiolítico e relaxante muscular. Em alguns países europeus, como França, Áustria e Alemanha É usado para tratar transtornos de ansiedade, como ataques de pânico. Em alguns casos raros, é usado para tratar a depressão, síndrome pré-menstrual ou agorafobia. Tetrazepam tem um pequeno efeito sedativo em doses baixas, produzindo relaxamento muscular e controle da ansiedade. É freqüentemente usado para tratar contraturas e hipertonia muscular.

Análise retrossintética:

Síntese do Tetrazepam:

Síntese de Demoxepam. Demoxepam é um medicamento benzodiazepínico. . É um metabólito do clordiazepóxido e tem propriedades anticonvulsivantes e presumivelmente outras características dos benzodiazepínicos.

Análise retrossintética:

Síntese de Demoxepam:

Síntese de Loprazolam (1976). Loprazolam é uma droga que contém as estruturas de imidazol e benzodiazepina. . Possui propriedades ansiolíticas, anticonvulsivantes, sedativas e relaxantes musculares esqueléticas. . É comercializado para o tratamento de curto prazo da insônia moderadamente grave.

Análise retrossintética:

Síntese de Loprazolam:

2.4.     Síntese de benzodiazepínicos plasmáticos de eliminação ultracurta

Síntese de Brotizolam (1978). Brotizolam comercializado sob o nome Lendormin é um tienodiazepínico sedativo-hipnótico . Possui propriedades ansiolíticas, anticonvulsivantes, hipnóticas, sedativas e relaxantes musculares. . E é considerado semelhante em efeito aos benzodiazepínicos de ação curta, como o triazolam . É usado no tratamento de curto prazo da insônia grave ou debilitante .

Brotizolam é um medicamento extremamente potente e foi desenvolvido por uma equipe liderada por T Nishiyama enquanto trabalhava para a Takeda Chemical Industries em 1976 no Japão. Brotizolam não está aprovado para venda no Reino Unido, Estados Unidos ou Canadá. Está aprovado para venda na Holanda, Alemanha, Áustria, Portugal, Israel, Itália e Japão.

Análise retrossintética:

Síntese de Brotizolam:

Síntese de Midazolam (1976). Midazolam é um benzodiazepínico. meia-vida corte usado como ansiolítico ou em processos levemente dolorosos. É usado principalmente por via intravenosa mas pode ser administrado por via intranasal, retal, oral ou intramuscular. É um poderoso anestésico ansiolítico, hipnótico, anticonvulsivante, relaxante muscular e tem propriedades sedativas . Graças às suas propriedades, é frequentemente utilizado em procedimentos dolorosos curtos, como extrações dentárias ou redução de fraturas. O midazolam foi sintetizado pela primeira vez em 1976. por Fryer e Walser.

Análise retrossintética:

Síntese do Midazolam:

Síntese de Triazolam (1969 ). Triazolam é um benzodiazepínico geralmente usado como sedativo . para insônia forte. Além das propriedades hipnóticas desta droga, possui outras propriedades farmacológicas que combatem as convulsões além do efeito ansiolítico e tem a função de relaxar o músculo esuqelético .

Geralmente é usado para combater a insônia , mas também pode ser usado como um hipnótico e para acalmar a ansiedade, problemas compulsivos-obsessivos e diminui o Sistema Nervoso

Análise retrossintética:

Síntese de triazolam:

wilbert rivera munoz

Este endereço de email está protegido contra piratas. Necessita ativar o JavaScript para o visualizar.