SYNTHÈSE DES BENZODIAZÉPINES (BDZ)
Pour. Wilbert Rivera Munoz
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Ces
substances produisent une grande variété
variété d'effets, qui comprennent la sédation, le sommeil, la diminution de l'anxiété, la relaxation des muscles squelettiques, l'amnésie (oubli de situations suite à l' administration de la substance) et l'activité anticonvulsivante.
Malgré le fait que toutes les benzodiazépines (BDZ) ont des actions similaires, il existe des différences dans la sélectivité avec laquelle chacune d'elles produit certains des effets mentionnés précédemment.
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Son utilisation clinique varie selon la structure de la benzodiazépine, étant la nature des groupes R en position 1, 2, 5 et 7, les variables fondamentales qui caractérisent le médicament en question. Cependant, la profondeur des effets dépend de la dose, à mesure qu'elle augmente, des signes de sédation, de somnolence et même de coma apparaissent. La première molécule de ce type préparée était le chlordiazépoxide en 1934 par Henrik Leo Stembach , mais en raison de la Seconde Guerre mondiale, il n'a été introduit dans la pratique médicale que dans les années 1950. |
Dans les années 1960, Stembach a lui-même commencé à préparer des benzodiazépines au sein de la société pharmaceutique Hofmann-La Roche, donnant ainsi lieu au développement rapide de ce que l'on appelle les « tranquillisants mineurs ».
D'un point de vue chimique, les benzodiazépines peuvent être divisées en deux groupes : les 1,4-benzodiazépines simples (comme le diazépam) et les 1,4-benzodiazépines hétérocycliques (comme l'alprazolam). À l'heure actuelle, un grand nombre de BDZ ont été synthétisés, dont un bon nombre ont été testés et seuls quelques-uns sont utilisés en clinique.
Son extraordinaire popularité repose sur sa capacité à réduire l'anxiété (définie comme l'anxiété en l'absence d'un objet réel qui la produit directement) sans trop interférer avec les autres fonctions liées à l'état de conscience.
Cependant, tous les BDZ ont des effets sédatifs et hypnotiques, propriétés qui ont conduit à leur large utilisation à la place des barbituriques. Plusieurs d'entre eux sont également utilisés, pendant de courtes périodes, comme relaxants musculaires.
1. Classification des benzodiazépines
Pour une plus grande utilité thérapeutique, les benzodiazépines sont classées en fonction de leur demi-vie d'élimination plasmatique et de leur puissance pharmacologique.
Así, mencionaremos en este trabajo, que tiene por objetivo fundamental la síntesis química de los hipnóticos y sedantes, una clasificación de las BDZ, en base a la semivida de eliminación plasmática, dejando para la literatura especializada, la clasificación adicional según la potencia farmacológica de les mêmes.
Élimination plasmatique longue : 40-200 h .
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clobazam
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Diazépam (1964)
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Chlorazépate (1968)
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pinazépam
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Clothiazépam (1971)
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Flurazépam (1964)
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Prazépam (1965)
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Camacépam (1976)
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Flumazénil
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Médazépam
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Élimination plasmatique intermédiaire : 20-40 h.
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Clonazépam (1967)
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flunitrazépam
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Nitrazépam
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Bromazépam (1965)
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Courte élimination plasmatique : 5-20 h .
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Lorazépam (1963)
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Oxazépam (1963)
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Alprazolam (1970)
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Lormétazépam
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Tétrazépam
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démoxépam
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Loprazolam (1976)
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Élimination ultracourte du plasma : 1-1,5 h .
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Brotizolam (1978) |
Midazolam (1976) |
Triazolam (1969) |
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- 2. Synthèse des benzodiazépines
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Selon la structure de la benzodiazépine à préparer, un certain schéma de synthèse peut être esquissé, cependant, dans la quasi-totalité d'entre elles, il faut passer beaucoup de temps à préparer l'intermédiaire : 7-halogénure-5-phényl-1,3-dihydro-2 H -1,4-benzodiazépine-2-one Par conséquent, cette section commencera par montrer diverses alternatives pour l'analyse rétrosynthétique de cet intermédiaire, ce qui donnera lieu à diverses options de synthèse de celui-ci. |
Alternative 1 :
Variante 2 :
Variante 3.
Variante 4
Variante 5
En conséquence, après avoir établi les différentes alternatives qui n'épuisent pas toutes les possibilités, pour préparer la molécule intermédiaire commune à la plupart des benzodiazépines, proposer un schéma de synthèse, pour les benzodiazépines, qui sont indiquées dans la classification précédemment décrite, basée sur des principes simples et matériaux abordables.
2.1. Synthèse de benzodiazépines plasmatiques éliminées depuis longtemps
Synthèse du Clobazam . Le clobazam est une benzodiazépine commercialisée comme anxiolytique depuis 1975 et comme anticonvulsivant depuis 1984. Il est également approuvé pour le traitement d'appoint de l'épilepsie. , chez les patients qui n'ont pas répondu aux médicaments de première intention. En plus de l'épilepsie et de l'anxiété sévère, le clobazam est également essayé comme agent d'appoint dans la schizophrénie et d'autres troubles psychotiques.
Analyse rétrosynthétique :
Synthèse du clobazam :
Une autre alternative de synthèse peut répondre à la rétroanalyse suivante :
Synthèse du diazépam . diazépam C'est un médicament dérivé de la 1,4 benzodiazépine , aux propriétés anxiolytiques, myorelaxantes, anticonvulsivantes et sédatives. Le diazépam, comme tous les médicaments de sa classe, agit en déprimant conduction nerveuse dans certains neurones du système nerveux central , où il produit de la sédation légère à l'hypnose ou manger , selon la dose géré. Le diazépam est utilisé pour traiter les états anxieux et est considéré comme une benzodiazépine. plus efficace pour le traitement des spasmes musculaires.
Analyse rétrosynthétique :
Synthèse du diazépam :
Synthèse du chlorazépate (1968). Chlorazépate , est une poudre cristalline blanche à légèrement jaunâtre, fonce à l'exposition à la lumière, est une benzodiazépine qui a des effets anxiolytiques , hypnotique, anticonvulsivant, sédatif, myorelaxant et amnésique.
Le chloracépate est utilisé pour soulager l'anxiété, la névrose et la psychose, pour contrôler l'agitation causée par le sevrage de l'alcool et d'autres drogues, les crises convulsives et spastiques, l'insomnie due à l'anxiété ou à des situations de stress temporaires, ainsi que pour traiter le syndrome du côlon irritable.
Analyse rétrosynthétique :
Synthèse du Chlorazépate :
Synthèse du chlordiazépoxyde (1960 ). Chlordiazépoxyde C'est un anxiolytique dérivé des benzodiazépines. A des propriétés sédatives et détente musculaire . Le chlordiazépoxide a été la première benzodiazépine. être synthétisé et mis sur le marché. Il a été découvert par hasard par Leo Sternbach au milieu des années 1950 et commercialisé par Roche Pharmaceuticals En 1960 . Il a une demi-vie d'élimination plasmatique modéré à long. Sternbach développera plus tard le diazépam, vendu par Roche depuis 1963. . Ensuite, d'autres sociétés développeraient de nombreuses autres variétés de ce médicament.
Alors que les prescriptions de benzodiazépines montaient en flèche à la fin des années 1960 et dans les années 70 , le problème de la dépendance à ces médicaments a commencé à émerger . Cependant, l'utilisation du chlordiazépoxide s'avère être un traitement efficace pour les patients souffrant de symptômes anxieux. aigu. Il est encore produit et prescrit aujourd'hui, ainsi qu'une grande variété de benzodiazépines, toutes ayant des caractéristiques similaires.
Le chlordiazépoxide est indiqué pour le traitement de l'insomnie, de l'anxiété, du trouble panique, du syndrome de sevrage alcoolique, du syndrome de sevrage des opioïdes, de la colite ulcéreuse et de la maladie de Crohn. . La synthèse du chlordiazépoxide a été entreprise par LH Sternbach et E. Reader en 1957, grâce à une conception de synthèse conforme à l'analyse rétrosynthétique suivante.
Analyse rétrosynthétique :
Synthèse du chlordiazépoxyde : Au stade 3, la méthylamine attaque préférentiellement l'imine et non le chlorure. Cependant si l'amine est tertiaire, l'inverse se produira.
Synthèse du pinazépam. Le pinazépam , est un médicament de la famille des benzodiazépines, d'action intermédiaire, il possède des propriétés anxiolytiques , anticonvulsivantes , sédatives et myorelaxantes , il se distingue des autres benzodiazépines par le fait qu'il possède un groupe propargyle en position N-1 de la structure benzodiazépine. Il est moins toxique que le diazépam et dans des études animales, ses propriétés anxiolytiques et anti-agitation avec des propriétés hypnotiques limitées ont été notées .
Chez l'homme, le pinazépam agit comme un agent anxiolytique pur qui ne possède pas à un degré significatif les autres caractéristiques pharmacologiques des benzodiazépines, ce qui le rend plus approprié que les autres benzodiazépines pour une utilisation à long terme.
Analyse rétrosynthétique :
Synthèse du Pinazépam :
Synthèse du clotiazépam (1971 ). Le Clotiazépam (commercialisé sous le nom de marque Clozan, Distensan, Trecalmo, Rize, Rizen et Veratran ) est un médicament thienodiazépine . La molécule de clothiazépam diffère de la plupart des autres benzodiazépines en ce que le noyau benzénique a été remplacé par un noyau thiophène . Il possède des propriétés anxiolytiques , relaxantes des muscles squelettiques , anticonvulsivantes et sédatives .
Le clotiazépam a été essayé et s'est avéré efficace dans le traitement à court terme de l'anxiété . Le clotiazépa est également utilisé comme prémédication en chirurgie mineure en France et au Japon , où le médicament est disponible dans le commerce sous les marques Veratran et Rize, respectivement. Le clotiazépam a une demi-vie d'élimination plasmatique relativement courte et est moins susceptible de s'accumuler après des doses répétées que les benzodiazépines à action plus longue .
Analyse rétrosynthétique :
Synthèse du Clotiazépam :
Synthèse du Flurazépam (1964 ). Le fluracepam, commercialisé sous les marques Dalmane et Dalmadorm, est un médicament dérivé des benzodiazépines, il possède des propriétés anxiolytiques, anticonvulsivantes, sédatives et relaxantes musculaires. Il a une très longue demi-vie (40 à 250 heures), qui peut rester dans la circulation sanguine jusqu'à quatre jours, par conséquent, le flurazépam ne convient pas comme somnifère pour certaines personnes en raison de la sédation du lendemain. .
Analyse rétrosynthétique :
Synthèse du Flurazépam :
Synthèse de Pracepam (1965). Pracepam est une benzodiazépine développée en 1965 par la Warner-Lambert Pharmaceutical Company. Il possède des propriétés anxiolytiques , anticonvulsivantes , sédatives et myorelaxantes .
Il s'agit en fait d'une prodrogue du desméthyldiazépam qui est un métabolite actif du prazépam et qui est responsable des effets thérapeutiques du prazépam, il est commercialisé comme anxiolytique sous divers noms commerciaux , il est indiqué pour le traitement à court terme de l'anxiété .
Analyse rétrosynthétique 1 :
Proposé par I. Pattison et FH McMillan, sous le brevet américain 3192199. Également développé par Warner-Lambert Pharmaceutical Company (1965).
Synthèse du Pracepam :
Analyse rétrosynthétique 2 .
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Une autre voie de synthèse a été développée par l'équipe formée par S. Inaba, T. Hirohashi, H. Yamamoto et publiée dans Chem, Pharm, Bull , 17, 1263 (1969) et tient compte de la rétroanalyse suivante.
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Synthèse de Camacepam (1976). Le camazépam (commercialisé sous les noms de marque Albego, Limpidon et Paxor ) est une benzodiazépine psychoactive qui est l'ester diméthylcarbamate du témazépam , un métabolite du diazépam . Bien qu'il possède des propriétés anxiolytiques , anticonvulsivantes , myorelaxantes et hypnotiques , il diffère des autres benzodiazépines en ce que ses propriétés anxiolytiques sont particulièrement importantes, mais ses propriétés anticonvulsivantes , hypnotiques et relaxantes des muscles squelettiques sont relativement limitées . Comparé à d'autres benzodiazépines, il a des effets secondaires réduits tels qu'une altération de la cognition, des temps de réaction et de la coordination, ce qui le rend plus approprié comme anxiolytique.
Analyse rétrosynthétique :
Synthèse du Camazepam :
Synthèse du Flumazénil (1976). Le flumazénil (également connu sous le nom de flumazénil ou flumazépil , commercialisé sous les noms commerciaux Anexate, Lanexat, Mazicon, Romazicon) est un antagoniste du GABA disponible uniquement sous forme d'injection et le seul antagoniste des récepteurs des benzodiazépines actuellement disponible sur le marché. Il a été introduit pour la première fois en 1987 par Hoffmann-La Roche sous le nom commercial "Anexate" , et approuvé par la FDA le 20 décembre 1991. Une préparation orale a été développée il y a quelques années, mais a été abandonnée en raison de sa faible biodisponibilité. Le flumazénil est bénéfique pour les patients souffrant de somnolence excessive après avoir utilisé des benzodiazépines pour le diagnostic. ou procédures thérapeutiques . Il est utilisé comme antidote dans le traitement du surdosage aux benzodiazépines.
Analyse rétrosynthétique :
Synthèse du fumacénil :
Synthèse du médazépam . Le médazépam est un médicament benzodiazépine, il a des propriétés anxiolytiques , anticonvulsivantes , sédatives et relaxantes des muscles squelettiques et a été commercialisé comme : Nobrium, Rudotel, Raporan, Ansilan. Le médazépam est un médicament à action prolongée. La demi-vie du médazépam est de 36 à 200 heures.
Analyse rétrosynthétique :
Synthèse du Medazepam :
2.2. Synthèse des intermédiaires d'élimination plasmatique des benzodiazépines .
Synthèse du clonazépam (1967). Clonazépam (distribué par Roche sous les noms de marque Klonopin aux États-Unis , Rivotril et dans le reste de l'Amérique, de l'Europe, de l'Inde et de l'Australie , Rivatril en Finlande et au Chili appelé "Ravotril"), est un médicament de type benzodiazépine , à action dépressive sur le système nerveux central , et propriétés anxiolytiques et anticonvulsivants. Le clonazépam a une demi-vie intermédiaire, oscillant entre 30 et 40 Hs. Sa liaison aux protéines est élevée ; Il est métabolisé dans le foie et excrété par les reins.
Analyse rétrosynthétique :
Synthèse du Clonazépam :
Synthèse du flunitrazépam (1970 ). Le flunitrazépam est un médicament anxiolytique, hypnotique, anticonvulsivant, sédatif, relaxant musculaire, créé par Víctor Alvites. Il appartient à la famille des nemzodiazépines. , assez puissant utilisé comme hypnotique. Il a été synthétisé en 1970 Il est utilisé dans les hôpitaux comme sédatif chirurgical à action intermédiaire. Il agit en augmentant l'activité de l'acide gamma-aminobutyrique (GABA), un neurotransmetteur inhibiteur présent dans le cerveau, en facilitant sa liaison au récepteur GABAergique.
Analyse rétrosynthétique :
Synthèse du Flunitrazépam :
Synthèse du nitrazépam .
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Il Le nitrazépam est un type de médicament benzodiazépine, qui a des propriétés hypnotiques, utilisé dans le traitement de l'insomnie modérée à sévère, il a également des propriétés sédatives, ainsi que des propriétés anxiolytiques, amnésiques, anticonvulsivantes et relaxantes. Sa synthèse peut être entreprise par l'une des stratégies décrites pour la 5-phényl-1,3-dihydro-2 H -1,4-benzodiazépine-2-one |
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Synthèse du bromazépam (1965)
23. Synthèse des benzodiazépines à élimination plasmatique courte : 5-20 h .
Synthèse de Loracepam (1963). Le lorazépam appartient au groupe des benzodiazépines. haute puissance qui possède les cinq propriétés intrinsèques de cet ensemble : anxiolytique, amnésique, sédatif et hypnotique , anticonvulsivant et myorelaxant .
Il est indiqué pour la prise en charge des troubles anxieux et pour le soulagement à court ou long terme des symptômes de cette maladie, malheureusement son usage prolongé peut entraîner une dépendance physique et psychique.
Le lorazépam est également utilisé pour traiter le syndrome du côlon irritable. , épilepsie et insomnie . Il est également indiqué dans le traitement des nausées et des vomissements. causée par un traitement contre le cancer ou une agitation causée par le sevrage alcoolique.
Analyse rétrosynthétique :
Synthèse du Loracepam :
Synthèse d'oxazépam (1963). L'oxazépam, 3-hydroxybenzodiazépine, est un médicament à action courte à intermédiaire largement utilisé depuis les années 1960 pour le traitement de l'anxiété, de l'insomnie et pour contrôler les symptômes de sevrage alcoolique. C'est un métabolite du diazépam, du pracepam et du témazépam .
L'oxazépam a des propriétés amnésiques modérées. , anxiolytique , anticonvulsivants , hypnotiques, sédatifs et relaxants musculaires par rapport aux autres benzodiazépines.
C'est une benzodiazépine à action intermédiaire avec un début d'action lent, elle est donc généralement prescrite aux personnes qui ont de la difficulté à maintenir le sommeil plutôt qu'à s'endormir. Il est couramment prescrit pour les troubles anxieux associés à la tension, à l'irritabilité et à l'agitation. Également prescrit pour le sevrage de la drogue et de l'alcool et l'anxiété associée à la dépression .
Analyse rétrosynthétique :
Synthèse d'Oxazépam :
Synthèse d'Alprazolam (1970). L'alprazolam est un médicament en vente depuis 1980 qui agit sur les états anxieux et est particulièrement efficace dans les crises de panique comme l'agoraphobie, le deuil, etc. ; Il appartient aux benzodiazépines, il agit en diminuant l'excitation du cerveau.
Il possède également des qualités antidépressives, puisqu'il s'agit d'une triazolobenzodiazépine, sa structure ressemble à celle des antidépresseurs tricycliques en raison du cycle triazole ajouté ; Il a des propriétés sédatives-hypnotiques et anticonvulsives, mais l'effet le plus notable est anxiolytique.
Ses effets sont 10 fois plus puissants que le diazépam mais avec une demi-vie d'élimination plus courte. Il est indiqué dans le traitement de l'anxiété (névrose d'anxiété), des troubles paniques, de l'anxiété avec symptômes de dépression et crises de panique et occasionnellement des crises convulsives.
Analyse rétrosynthétique :
Synthèse de l'Alprazolam :
Rétrosynthèse alternative :
Synthèse du Lormétazépam . Le lormétazépam est un anxiolytique benzodiazépine à courte durée d'action. Il agit en augmentant l'activité de l'acide gamma-aminobutyrique (GABA), un neurotransmetteur inhibiteur présent dans le cerveau, en facilitant sa liaison au récepteur GABA-ergique. Il a une activité hypnotique, anxiolytique, anticonvulsivante, sédative, amnésique et myorelaxante. Il est commercialisé sous les marques Noctamid et Loramet. Il est utilisé pour le traitement à court terme de l'insomnie modérée à sévère et pour induire le sommeil dans les périodes pré- et postopératoires.
Comme toutes les benzodiazépines, elle peut générer divers effets secondaires : somnolence, augmentation paradoxale de l'agressivité, vertiges, confusion, faiblesse musculaire, ataxie (surtout chez les personnes âgées), amnésie antérograde, céphalées, vertiges, hypotension, modifications de la salivation, troubles gastro-intestinaux, troubles visuels dysarthrie, tremblements, troubles de la libido, incontinence, rétention urinaire, troubles sanguins et ictère, réactions cutanées et dépendance.
Analyse rétrosynthétique :
Synthèse du Lormétazépam :
Synthèse du tétrazépam. Le tétrazépam (Clinoxan, Myolastan, Miolastan, Musaril, Relaxam) est une benzodiazépine qui agit comme un anxiolytique et relaxant musculaire. Dans certains pays européens comme la France, l'Autriche et l'Allemagne Il est utilisé pour traiter les troubles anxieux tels que les attaques de panique. Dans de rares cas, il est utilisé pour traiter la dépression, les syndromes prémenstruels ou l'agoraphobie. Le tétrazépam a un petit effet sédatif à faible dose, produisant une relaxation musculaire et un contrôle de l'anxiété. Il est fréquemment utilisé pour traiter les contractures et l'hypertonie musculaire.
Analyse rétrosynthétique :
Synthèse du tétrazépam :
Synthèse du démoxépam. Le démoxépam est une benzodiazépine. . C'est un métabolite du chlordiazépoxide et il a des propriétés anticonvulsivantes et vraisemblablement d'autres propriétés caractéristiques des benzodiazépines.
Analyse rétrosynthétique :
Synthèse du démoxépam :
Synthèse du Loprazolam (1976). Le loprazolam est un médicament qui contient les structures de l'imidazole et de la benzodiazépine. . Il possède des propriétés anxiolytiques, anticonvulsivantes, sédatives et relaxantes des muscles squelettiques. . Il est commercialisé pour le traitement à court terme de l'insomnie modérément sévère.
Analyse rétrosynthétique :
Synthèse du Loprazolam :
2.4. Synthèse de benzodiazépines plasmatiques à élimination ultra-courte
Synthèse de Brotizolam (1978). Brotizolam commercialisé sous le nom de Lendormin est un sédatif-hypnotique de la thiénodiazépine . Il possède des propriétés anxiolytiques, anticonvulsivantes, hypnotiques, sédatives et relaxantes musculaires. . Et il est considéré comme ayant un effet similaire aux benzodiazépines à courte durée d'action telles que le triazolam . Il est utilisé dans le traitement à court terme de l'insomnie sévère ou débilitante .
Le brotizolam est un médicament extrêmement puissant et a été développé par une équipe dirigée par T Nishiyama alors qu'il travaillait pour Takeda Chemical Industries en 1976 au Japon. Le brotizolam n'est pas approuvé pour la vente au Royaume-Uni, aux États-Unis ou au Canada. Il est autorisé à la vente aux Pays-Bas, en Allemagne, en Autriche, au Portugal, en Israël, en Italie et au Japon.
Analyse rétrosynthétique :
Synthèse du brotizolam :
Synthèse du Midazolam (1976). Le midazolam est une benzodiazépine. demi-vie coupe utilisée comme anxiolytique ou dans des processus légèrement douloureux. Il est principalement utilisé par voie intraveineuse mais il peut être administré par voie intranasale, rectale, orale ou intramusculaire. C'est un puissant anesthésique anxiolytique, hypnotique, anticonvulsivant, myorelaxant et a des propriétés sédatives . Grâce à ses propriétés, il est fréquemment utilisé dans les procédures douloureuses courtes, telles que l'extraction dentaire ou la réduction de fractures. Le midazolam a été synthétisé pour la première fois en 1976. par Fryer et Walser.
Analyse rétrosynthétique :
Synthèse du midazolam :
Synthèse du Triazolam (1969 ). Le triazolam est une benzodiazépine généralement utilisée comme sédatif . pour l'insomnie grave. Outre les propriétés hypnotiques de ce médicament, il possède d'autres propriétés pharmacologiques qui combattent les crises en plus de l'effet anxiolytique et a pour fonction de détendre le muscle esuqelético .
Il est généralement utilisé pour lutter contre l'insomnie , mais il peut aussi être utilisé comme hypnotique et pour calmer l'anxiété, les problèmes compulsifs-obsessionnels et diminue le système nerveux
Analyse rétrosynthétique :
Synthèse du triazolam :
Wilbert Rivera Munoz
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