СИНТЕЗ БЕНЗОДИАЗЕПИНОВ (БДЗ)

К. Уилберт Ривера Муньос

Адрес электронной почты защищен от спам-ботов. Для просмотра адреса в вашем браузере должен быть включен Javascript.

Эти вещества производят самые разнообразные разнообразные эффекты, к которым относятся седативный эффект, сонливость, снижение тревожности, расслабление скелетных мышц, амнезия (забвение ситуаций от введения вещества) и противосудорожная активность.

Несмотря на то, что все бензодиазепины (БДЗ) обладают сходным действием, существуют различия в селективности, с которой каждый из них вызывает некоторые из ранее упомянутых эффектов.

В 1960-х годах сам Штембах начал производство бензодиазепинов в фармацевтической компании Hofmann-La Roche, что привело к быстрому развитию так называемых « малых транквилизаторов ».

С химической точки зрения бензодиазепины можно разделить на две группы: простые 1,4-бензодиазепины (такие как диазепам) и гетероциклические 1,4-бензодиазепины (такие как алпразолам). В настоящее время синтезировано большое количество BDZ, многие из которых прошли испытания, и лишь немногие из них используются в клинической практике.

Его необычайная популярность основана на его способности уменьшать тревогу (определяемую как тревога в отсутствие реального объекта, который непосредственно ее вызывает), не слишком сильно вмешиваясь в другие функции, связанные с состоянием сознания.

Однако все BDZ обладают седативным и снотворным действием, свойства, которые привели к их широкому использованию вместо барбитуратов. Некоторые из них также используются в течение коротких периодов времени в качестве миорелаксантов.

1. Классификация бензодиазепинов

Для большей терапевтической полезности бензодиазепины классифицируют в соответствии с их периодом полувыведения из плазмы и фармакологической активностью.

Таким образом, мы упомянем в этой работе, основной целью которой является химический синтез снотворных и седативных средств, классификацию БДЗ, основанную на периоде полувыведения из плазмы, оставив для специальной литературы дополнительную классификацию по фармакологическая активность того же.

Длительное выведение из плазмы: 40-200 часов .

Промежуточное выведение из плазмы: 20-40 часов.

Короткое выведение из плазмы: 5-20 часов .

Ультракороткое выведение из плазмы: 1-1,5 часа .

1. 2. Синтез бензодиазепинов

Альтернатива 1:

Альтернатива 2:

Альтернатива 3.

Альтернатива 4

Альтернатива 5

Следовательно, установив различные альтернативы, которые не исчерпывают всех возможностей, для получения промежуточной молекулы, общей для большинства бензодиазепинов, предложить схему синтеза бензодиазепинов, указанных в ранее описанной классификации, на основе простых и доступные материалы.

2.1. Синтез бензодиазепинов длительного выведения из плазмы

Синтез клобазама . Клобазам — это бензодиазепиновый препарат, который продается как анксиолитик с 1975 года и как противосудорожное средство с 1984 года. Он также одобрен для дополнительного лечения эпилепсии. , у пациентов, которые не ответили на препараты первой линии. В дополнение к эпилепсии и сильному беспокойству клобазам также применяют в качестве вспомогательного средства при шизофрении и других психотических расстройствах.

Ретросинтетический анализ:

Клобазам Синтез:

Другой вариант синтеза может дать ответ на следующий ретроанализ:

Синтез диазепама . диазепам Это препарат , полученный из 1,4-бензодиазепина. , с анксиолитическими, миорелаксирующими, противосудорожными и седативными свойствами. Диазепам, как и все препараты этого класса, оказывает угнетающее действие. нервная проводимость в некоторых нейронах центральной нервной системы , где он производит от легкой седации до гипноза или есть , в зависимости от дозы удалось. Диазепам используется для лечения тревожных состояний и считается бензодиазепином. Наиболее эффективен для лечения мышечных спазмов.

Ретросинтетический анализ:

Синтез диазепама:

Синтез хлоразепата (1968). Хлоразепат ^, представляет собой кристаллический порошок от белого до слегка желтоватого цвета, темнеет на свету, представляет собой бензодиазепин оказывает анксиолитическое действие , снотворное, противосудорожное, седативное, миорелаксантное и амнестическое.

Хлорацепат применяют для снятия беспокойства, неврозов и психозов, для купирования ажитации, вызванной отменой алкоголя и других наркотиков, судорожных и спастических кризов, бессонницы вследствие тревоги или временных стрессовых ситуаций, а также для лечения синдрома раздраженного кишечника.

Ретросинтетический анализ:

Синтез хлоразепата:

Синтез хлордиазепоксида (1960 ). Хлордиазепоксид Это анксиолитический агент, полученный из бензодиазепинов. Обладает седативными свойствами и расслабление мышц . Хлордиазепоксид был первым бензодиазепином. быть синтезированы и выпущены на рынок. Его случайно обнаружил Лео Штернбах. в середине 1950-х годов и продавался Roche Pharmaceuticals. В 1960 году . Имеет период полувыведения из плазмы от умеренного до долгого. Позднее Штернбах разработает диазепам, продаваемый Roche с 1963 года. . Затем другие компании разработают множество других разновидностей этого препарата.

Поскольку рецепты на бензодиазепины резко возросли в конце 1960-х гг. и в 70-х , стала вырисовываться проблема зависимости от этих препаратов . Однако использование хлордиазепоксида оказалось эффективным средством лечения пациентов, страдающих от симптомов тревоги. острый. Он по-прежнему производится и прописывается сегодня вместе с широким спектром бензодиазепинов со схожими характеристиками.

Хлордиазепоксид показан для лечения бессонницы, тревоги, панического расстройства, синдрома отмены алкоголя, синдрома отмены опиоидов, язвенного колита и болезни Крона. . Синтез хлордиазепоксида был предпринят Л. Х. Штернбахом и Э. Ридером в 1957 году с помощью схемы синтеза, которая соответствует следующему анализу ретросинтеза.

Ретросинтетический анализ:

Синтез хлордиазепоксида: на стадии 3 метиламин преимущественно атакует имин, а не хлорид. Однако, если амин является третичным, произойдет обратное.

Синтез пиназепама. Пиназепам , препарат семейства бензодиазепинов, промежуточного действия, обладает анксиолитическими , противосудорожными , седативными и миорелаксирующими свойствами , отличается от других бензодиазепинов наличием пропаргильной группы в положении N-1 бензодиазепиновой структуры. Он менее токсичен, чем диазепам, и в исследованиях на животных были отмечены его анксиолитические и успокаивающие свойства с ограниченными снотворными свойствами .

У людей пиназепам действует как чистое анксиолитическое средство, которое не обладает в какой-либо значительной степени другими фармакологическими характеристиками бензодиазепинов, что делает его более подходящим, чем другие бензодиазепины, для длительного применения.

Ретросинтетический анализ:

Синтез пиназепама:

Синтез Клотиазепама (1971 г. ). Клотиазепам _ (продается под торговыми марками Clozan, Distensan, Trecalmo, Rize, Rizen и Veratran ) является тиенодиазепиновым препаратом . Молекула клотиазепама отличается от большинства других бензодиазепинов тем, что бензольное кольцо заменено на тиофеновое . Обладает анксиолитическим , расслабляющим скелетную мускулатуру , противосудорожным и седативным свойствами .

Клотиазепам был испытан и оказался эффективным при кратковременном лечении тревоги . Клотиазепа также используется в качестве премедикации при малой хирургии во Франции и Японии , где препарат продается под торговыми марками Veratran и Rize соответственно. Клотиазепам имеет относительно короткий период полувыведения из плазмы и менее склонен к накоплению после многократного приема по сравнению с бензодиазепинами длительного действия .

Ретросинтетический анализ:

Синтез Клотиазепама:

Синтез флуразепама (1964 ). Флурацепам, продаваемый под торговыми марками Dalmane и Dalmadorm, представляет собой препарат, полученный из бензодиазепинов, он обладает анксиолитическими, противосудорожными, седативными и миорелаксирующими свойствами. У него очень длительный период полувыведения (40-250 часов), который может оставаться в кровотоке до четырех дней, поэтому флуразепам не подходит в качестве снотворного для некоторых людей из-за седативного эффекта на следующий день.

Ретросинтетический анализ:

Синтез флуразепама:

Синтез працепама (1965). Працепам — бензодиазепин , разработанный в 1965 году фармацевтической компанией Warner-Lambert. Обладает анксиолитическими , противосудорожными , седативными и миорелаксирующими свойствами .

На самом деле это пролекарство десметилдиазепама , который является активным метаболитом празепама и отвечает за терапевтические эффекты празепама. Он продается как анксиолитик под различными торговыми названиями , он показан для краткосрочного лечения тревоги .

Ретросинтетический анализ 1:

Предложен И. Паттисоном и Ф. Х. Макмилланом по патенту США 3192199. Также разработан Warner-Lambert Pharmaceutical Company (1965).

Синтез Працепама:

Ретросинтетический анализ 2 .

Синтез камацепама (1976). Камазепам (продаваемый под торговыми марками Albego, Limpidon и Paxor ) представляет собой психоактивный бензодиазепин , представляющий собой диметилкарбаматный эфир темазепама , метаболита диазепама . Хотя он обладает анксиолитическими , противосудорожными , миорелаксирующими и снотворными свойствами , он отличается от других бензодиазепинов тем, что его анксиолитические свойства особенно выражены, но он обладает относительно ограниченными противосудорожными , снотворными свойствами и релаксантами скелетных мышц . По сравнению с другими бензодиазепинами у него меньше побочных эффектов, таких как нарушение когнитивных функций, время реакции и координация, что делает его более подходящим в качестве анксиолитика.

Ретросинтетический анализ:

Синтез Камазепама:

Синтез флумазенила (1976). Флумазенил (также известный как флумазенил или флумазепил , продаваемый под торговыми названиями Anexate, Lanexat, Mazicon, Romazicon) представляет собой антагонист ГАМК, доступный только в виде инъекций, и единственный антагонист бензодиазепиновых рецепторов, доступный в настоящее время на рынке. Впервые он был представлен в 1987 году компанией Hoffmann-La Roche под торговым названием «Анексат» и одобрен FDA 20 декабря 1991 года. Несколько лет назад был разработан пероральный препарат, но от него отказались из-за его низкой биодоступности. Флумазенил полезен для пациентов с чрезмерной сонливостью после использования бензодиазепинов для диагностики. или лечебные процедуры . Он используется в качестве противоядия при лечении передозировки бензодиазепинов.

Ретросинтетический анализ:

Синтез фумаценила:

Синтез Медазепама . Медазепам является бензодиазепиновым препаратом, обладающим анксиолитическими , противосудорожными , седативными свойствами и релаксантами скелетных мышц , и продается под названиями: Нобриум, Рудотел, Рапоран, Ансилан. Медазепам — препарат длительного действия. Период полувыведения медазепама составляет от 36 до 200 часов.

Ретросинтетический анализ :

Синтез медазепама :

2.2.     Синтез промежуточных бензодиазепинов элиминации из плазмы .

Синтез клоназепама (1967). Клоназепам (распространяется Roche под торговой маркой Klonopin в США. , Ривотрил и в остальной части Америки, Европы, Индии и Австралии , риватрил в Финляндии и в Чили под названием «Равотрил»), является препаратом бензодиазепинового ряда. , с угнетающим действием на центральную нервную систему и анксиолитическими свойствами и противосудорожные средства. Клоназепам имеет период полураспада промежуточный, колеблется между 30 и 40 H. Связывание с белками высокое; Метаболизируется в печени и выводится через почки.

Ретросинтетический анализ :

Синтез клоназепама :

Синтез флунитразепама (1970 ). Флунитразепам – это лекарство. анксиолитическое, снотворное, противосудорожное, седативное, миорелаксантное средство, созданное Виктором Альвитесом. Он принадлежит к семейству немзодиазепинов. , довольно сильное снотворное. Синтезирован в 1970 г. Он используется в больницах как хирургическое седативное средство средней продолжительности действия. Он работает за счет повышения активности гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК), тормозного нейротрансмиттера, обнаруженного в головном мозге, путем облегчения его связывания с ГАМКергическим рецептором.

Ретросинтетический анализ:

Синтез флунитразепама:

Синтез нитразепама .

Синтез бромазепама (1965 г.)

23.      Синтез бензодиазепинов с коротким выведением из плазмы: 5-20 ч .

Синтез лорасепама (1963). Лоразепам относится к группе бензодиазепинов. высокая потенция, которая имеет пять внутренних свойств этого набора: анксиолитическое, амнестическое, седативное и снотворное , противосудорожное и миорелаксантное .

Он показан для лечения тревожных расстройств и для краткосрочного или долгосрочного облегчения симптомов этого заболевания, к сожалению, его длительное использование может вызвать физическую и психологическую зависимость.

Лоразепам также используется для лечения синдрома раздраженного кишечника. , эпилепсия и бессонница . Он также показан при лечении тошноты и рвоты. вызванное лечением рака или возбуждение, вызванное отменой алкоголя.

Ретросинтетический анализ:

Лорасепам Синтез:

Синтез оксазепама (1963). Оксазепам, 3-гидроксибензодиазепин, представляет собой препарат короткого и среднего действия, который широко используется с 1960-х годов для лечения тревоги, бессонницы и контроля симптомов отмены алкоголя. Это метаболит диазепама, працепама и темазепама. .

Оксазепам обладает умеренными амнестическими свойствами. , анксиолитик , противосудорожные , снотворные, седативные средства и миорелаксанты по сравнению с другими бензодиазепинами.

Это бензодиазепин средней продолжительности действия с медленным началом действия, поэтому его обычно назначают людям, которым трудно поддерживать сон, а не засыпать. Его обычно назначают при тревожных расстройствах, связанных с напряжением, раздражительностью и возбуждением. Также назначают при отмене наркотиков и алкоголя. и тревога, связанная с депрессией .

Ретросинтетический анализ:

Синтез оксазепама:

Синтез алпразолама (1970). Алпразолам — это препарат, который продается с 1980 года и действует при тревожных состояниях и особенно эффективен при панических атаках, таких как агорафобия, траур и т. д.; Он относится к бензодиазепинам, работает за счет снижения возбуждения головного мозга.

Он также обладает антидепрессантными свойствами, поскольку представляет собой триазолобензодиазепин, его структура напоминает структуру трициклических антидепрессантов из-за добавленного триазольного кольца; Обладает седативно-снотворным и противосудорожным свойствами, но наиболее заметным действием является анксиолитический.

Его эффекты в 10 раз сильнее, чем у диазепама, но с более коротким периодом полувыведения. Показан при лечении тревоги (невроза тревоги), панических расстройств, тревоги с симптомами депрессии и панических атак и иногда при судорожных припадках.

Ретросинтетический анализ:

Синтез алпразолама:

Альтернативный ретросинтез:

Синтез лорметазепама . Лорметазепам — бензодиазепиновый анксиолитик короткого действия. Он работает за счет повышения активности гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК), тормозного нейротрансмиттера, обнаруженного в головном мозге, путем облегчения его связывания с ГАМК-эргическим рецептором. Обладает гипнотической, анксиолитической, противосудорожной, седативной, амнестической и миорелаксирующей активностью. Он продается под торговыми марками Ноктамид и Лорамет. Он используется для краткосрочного лечения умеренной и тяжелой бессонницы, а также для индукции сна в пред- и послеоперационном периодах.

Как и все бензодиазепины, может вызывать различные побочные эффекты: сонливость, парадоксальное повышение агрессивности, головокружение, спутанность сознания, мышечную слабость, атаксию (особенно у лиц пожилого возраста), антероградную амнезию, головную боль, головокружение, артериальную гипотензию, изменение слюноотделения, желудочно-кишечные расстройства, нарушение зрения. нарушения, дизартрия, тремор, нарушения либидо, недержание мочи, задержка мочи, нарушения со стороны крови и желтуха, кожные реакции и зависимость.

Ретросинтетический анализ:

Синтез лорметазепама:

Синтез тетразепама. Тетразепам (клиноксан, миоластан, миоластан, мусарил, релаксам) относится к бензодиазепинам. который действует как анксиолитик и миорелаксант. В некоторых европейских странах, таких как Франция, Австрия и Германия Он используется для лечения тревожных расстройств, таких как панические атаки. В некоторых редких случаях он используется для лечения депрессии, предменструального синдрома или агорафобии. Тетразепам оказывает небольшое седативное действие в низких дозах, вызывая мышечное расслабление и контроль беспокойства. Он часто используется для лечения контрактур и мышечного гипертонуса.

Ретросинтетический анализ:

Синтез тетразепама:

Синтез демоксепама. Демоксепам является бензодиазепиновым препаратом. . Это метаболит хлордиазепоксида. и он обладает противосудорожными и предположительно другими свойствами, характерными для бензодиазепинов.

Ретросинтетический анализ:

Синтез демоксепама:

Синтез лопразолама (1976). Лопразолам представляет собой препарат, содержащий структуры имидазола и бензодиазепина. . Обладает анксиолитическим, противосудорожным, седативным и релаксирующим действием на скелетные мышцы. . Он продается для краткосрочного лечения умеренно тяжелой бессонницы.

Ретросинтетический анализ:

Лопразолам Синтез:

2.4.     Синтез бензодиазепинов плазмы с ультракоротким выведением

Синтез бротизолама (1978). Бротизолам продаваемый под названием Лендормин , является тиенодиазепиновым седативным и снотворным средством. . Обладает анксиолитическими, противосудорожными, снотворными, седативными и миорелаксирующими свойствами. . Считается, что по действию он аналогичен бензодиазепинам короткого действия, таким как триазолам . Он используется для краткосрочного лечения тяжелой или изнурительной бессонницы .

Бротизолам — чрезвычайно сильнодействующее лекарство, которое было разработано группой под руководством Т. Нишиямы во время работы в Takeda Chemical Industries в 1976 году в Японии. Бротизолам не одобрен для продажи в Великобритании, США или Канаде. Он одобрен для продажи в Нидерландах, Германии, Австрии, Португалии, Израиле, Италии и Японии.

Ретросинтетический анализ:

Бротизолам Синтез:

Синтез мидазолама (1976). Мидазолам является бензодиазепином. период полураспада разрез используется как анксиолитик или при слабоболезненных процессах. В основном используется внутривенно но его можно вводить интраназально, ректально, перорально или внутримышечно. Это мощный анестетик, анксиолитик, снотворное, противосудорожное, миорелаксант. и обладает успокаивающими свойствами . Благодаря своим свойствам он часто используется при коротких болезненных процедурах, таких как удаление зубов или вправление переломов. Мидазолам был впервые синтезирован в 1976 году. Фрайер и Вальзер.

Ретросинтетический анализ:

Синтез мидазолама:

Синтез триазолама (1969 ). Триазолам является бензодиазепином, обычно используемым в качестве седативного средства . от бессонницы серьезный. Помимо гипнотических свойств этого препарата, он обладает и другими фармакологическими свойствами, которые борются с судорогами. в дополнение к анксиолитическому эффекту и имеет функцию расслабления esukelético мышцы .

Обычно используется для борьбы с бессонницей. , но он также может быть использован в качестве гипнотического и успокоить беспокойство, компульсивно-обсессивные проблемы и уменьшить нервную систему

Ретросинтетический анализ:

Синтез триазолама:

Уилберт Ривера Муньос

Адрес электронной почты защищен от спам-ботов. Для просмотра адреса в вашем браузере должен быть включен Javascript.