SINTESIS BENZODIAZEPI (BDZ)
Oleh. wilbert rivera munoz
Alamat email ini dilindungi dari robot spam. Anda memerlukan Javascript yang aktif untuk melihatnya.
DAN Zat ini menghasilkan berbagai macam efek, termasuk sedasi, tidur, penurunan kecemasan, relaksasi otot rangka, amnesia (melupakan situasi dari pemberian zat) dan aktivitas antikonvulsan.
Terlepas dari kenyataan bahwa semua benzodiazepin (BDZ) memiliki tindakan yang serupa, ada perbedaan dalam selektivitas yang masing-masing menghasilkan beberapa efek yang disebutkan sebelumnya.
Penggunaan klinisnya bervariasi menurut struktur benzodiazepin, karena sifat kelompok R pada posisi 1, 2, 5 dan 7, variabel fundamental yang mencirikan obat tersebut. Namun, kedalaman efeknya tergantung pada dosisnya, seiring bertambahnya, tanda-tanda sedasi, kantuk, dan bahkan koma muncul. Molekul pertama dari jenis ini disiapkan adalah Chlordiazepoxide pada tahun 1934 oleh Henrik Leo Stembach , tetapi karena Perang Dunia II, itu hanya diperkenalkan ke dalam praktik medis pada tahun 1950-an. |
Pada tahun 1960-an, Stembach sendiri mulai menyiapkan benzodiazepin di perusahaan farmasi Hofmann-La Roche, sehingga memunculkan perkembangan pesat dari apa yang dianggap sebagai “ penenang minor ”.
Dari sudut pandang kimia, benzodiazepin dapat dibagi menjadi dua kelompok: 1,4-benzodiazepin sederhana (seperti diazepam) dan heterosiklik 1,4-benzodiazepin (seperti alprazolam). Saat ini, sejumlah besar BDZ telah disintesis, yang sebagian besar telah diuji dan hanya sedikit yang digunakan secara klinis.
Popularitasnya yang luar biasa didasarkan pada kemampuannya untuk mengurangi kecemasan (didefinisikan sebagai kecemasan tanpa adanya objek nyata yang secara langsung menghasilkannya) tanpa terlalu banyak mengganggu fungsi lain yang terkait dengan keadaan kesadaran.
Namun, semua BDZ memiliki efek sedatif dan hipnotis, sifat yang menyebabkan penggunaannya secara luas sebagai pengganti barbiturat. Beberapa di antaranya juga digunakan, dalam waktu singkat, sebagai pelemas otot.
Untuk utilitas terapeutik yang lebih besar, benzodiazepin diklasifikasikan menurut waktu paruh eliminasi plasma dan potensi farmakologisnya.
Dengan demikian, kami akan menyebutkan dalam karya ini, yang memiliki tujuan mendasar sintesis kimia hipnotik dan obat penenang, klasifikasi BDZ, berdasarkan waktu paruh eliminasi plasma, berangkat ke literatur khusus, klasifikasi tambahan menurut potensi farmakologis yang sama.
Eliminasi plasma lama: 40-200 jam .
clobazam | Diazepam (1964) | Klorazepat (1968) | |
pinazepam | Clothiazepam (1971) | Flurazepam (1964) | Prazepam (1965) |
Camacepam (1976) | Flumazenil
| Medazepam
|
|
Eliminasi plasma menengah: 20-40 jam.
Klonazepam (1967)
| flunitrazepam
| Nitrazepam
| Bromazepam (1965)
|
Penghapusan plasma pendek: 5-20 jam .
Lorazepam (1963)
| Oxazepam (1963)
| Alprazolam (1970)
| Lormetazepam
|
Tetrazepam
| demoxepam
| Loprazolam (1976)
|
Eliminasi plasma ultrapendek: 1-1,5 jam .
Brotizolam (1978) | Midazolam (1976) | Triazolam (1969) |
|
| | |
- 2. Sintesis benzodiazepin
| Bergantung pada struktur benzodiazepin yang akan disiapkan, desain sintesis tertentu dapat diuraikan, namun, di hampir semuanya, perlu menghabiskan banyak waktu untuk menyiapkan zat antara: 7-halida-5-fenil-1,3-dihidro-2 H -1,4-benzodiazepin-2-on Oleh karena itu, bagian ini akan dimulai dengan menunjukkan berbagai alternatif untuk analisis retrosintetik perantara ini, yang akan memunculkan berbagai opsi sintesis untuknya. |
Alternatif 1:
Alternatif 2:
Alternatif 3.
Alternatif 4
Alternatif 5
Akibatnya, setelah menetapkan berbagai alternatif yang tidak menghabiskan semua kemungkinan, untuk menyiapkan molekul perantara yang umum untuk sebagian besar benzodiazepin, mengusulkan desain sintesis, untuk benzodiazepin, yang ditunjukkan dalam klasifikasi yang dijelaskan sebelumnya, berdasarkan sederhana dan bahan yang terjangkau.
2.1. Sintesis benzodiazepin plasma yang telah lama dihilangkan
Sintesis Clobazam . Clobazam adalah obat benzodiazepine yang telah dipasarkan sebagai ansiolitik sejak 1975 dan antikonvulsan sejak 1984. Itu juga disetujui untuk pengobatan tambahan epilepsi , pada pasien yang tidak menanggapi obat lini pertama. Selain epilepsi dan kecemasan berat, clobazam juga dicoba sebagai agen tambahan pada skizofrenia dan gangguan psikotik lainnya.
Analisis retrosintetik:
Sintesis Clobazam:
Alternatif sintesis lain dapat menanggapi retroanalisis berikut:
Sintesis Diazepam . diazepam Ini adalah obat yang berasal dari 1,4 benzodiazepin , dengan sifat ansiolitik, relaksan otot, antikonvulsan dan obat penenang. Diazepam, seperti semua obat di kelasnya, bekerja dengan menekan konduksi saraf di neuron tertentu dari sistem saraf pusat , di mana ia menghasilkan dari sedasi ringan hingga hipnosis atau makan , tergantung dosisnya dikelola. Diazepam digunakan untuk mengobati keadaan kecemasan dan dianggap sebagai benzodiazepin. paling efektif untuk pengobatan kejang otot.
Analisis retrosintetik:
Sintesis Diazepam:
Sintesis klorazepat (1968). Klorazepat , adalah bubuk kristal putih sampai agak kekuningan, menjadi gelap jika terkena cahaya, adalah benzodiazepin yang memiliki efek ansiolitik , hipnotis, antikonvulsan, obat penenang, relaksan otot dan amnestik.
Chloracepate digunakan untuk menghilangkan kecemasan, neurosis dan psikosis, untuk mengontrol agitasi yang disebabkan oleh penarikan dari alkohol dan obat-obatan lain, krisis kejang dan kejang, insomnia karena kecemasan atau situasi stres sementara, serta untuk mengobati sindrom iritasi usus besar.
Analisis retrosintetik:
Sintesis Klorazepat:
Sintesis Chlordiazepoxide (1960 ). Chlordiazepoxide Ini adalah agen ansiolitik yang berasal dari benzodiazepin. Memiliki sifat obat penenang dan relaksasi otot . Chlordiazepoxide adalah benzodiazepin pertama. untuk disintesis dan dipasarkan. Itu secara tidak sengaja ditemukan oleh Leo Sternbach pada pertengahan 1950-an dan dipasarkan oleh Roche Pharmaceuticals Pada tahun 1960 . Ia memiliki waktu paruh eliminasi plasma sedang hingga panjang. Sternbach kemudian mengembangkan diazepam, dijual oleh Roche sejak 1963. . Kemudian perusahaan lain akan mengembangkan banyak varietas lain dari obat ini.
Karena resep benzodiazepin meroket pada akhir 1960-an dan di tahun 70-an , masalah ketergantungan obat ini mulai muncul . Namun, penggunaan chlordiazepoxide ternyata menjadi pengobatan yang efektif untuk pasien yang menderita gejala kecemasan. akut. Itu masih diproduksi dan diresepkan hari ini, bersama dengan berbagai macam benzodiazepin, semuanya dengan karakteristik yang serupa.
Chlordiazepoxide diindikasikan untuk pengobatan insomnia, kecemasan, gangguan panik, sindrom penarikan alkohol, sindrom penarikan opioid, kolitis ulserativa, dan penyakit Crohn. . Sintesis chlordiazepoxide dilakukan oleh LH Sternbach dan E. Reader pada tahun 1957, melalui desain sintesis yang sesuai dengan analisis retrosintetik berikut.
Analisis retrosintetik:
Sintesis Chlordiazepoxide: Pada tahap 3, metilamina secara istimewa menyerang imina dan bukan klorida. Namun jika amina adalah tersier, sebaliknya akan terjadi.
Sintesis Pinazepam. Pinazepam , adalah obat dari keluarga benzodiazepin, tindakan menengah, memiliki sifat ansiolitik , antikonvulsan , obat penenang dan pelemas otot , berbeda dari benzodiazepin lain karena memiliki kelompok propargil pada posisi N-1 dari struktur benzodiazepin. Ini kurang beracun daripada diazepam dan dalam penelitian pada hewan, sifat ansiolitik dan anti-agitasinya dengan sifat hipnotis terbatas telah dicatat .
Pada manusia, pinazepam bertindak sebagai agen ansiolitik murni yang tidak memiliki tingkat signifikan karakteristik farmakologis benzodiazepin lainnya, membuatnya lebih cocok daripada benzodiazepin lain untuk penggunaan jangka panjang.
Analisis retrosintetik:
Sintesis Pinazepam:
Sintesis Clotiazepam (1971 ). Clotiazepam _ (dipasarkan dengan merek Clozan, Distensan, Trecalmo, Rize, Rizen, dan Veratran ) adalah obat thienodiazepine . Molekul clothiazepam berbeda dari kebanyakan benzodiazepin lainnya karena cincin benzena telah diganti dengan cincin tiofena . Ini memiliki sifat ansiolitik , relaksan otot rangka , antikonvulsan dan obat penenang .
Clotiazepam telah dicoba dan terbukti efektif dalam pengobatan kecemasan jangka pendek . Clotiazepa juga digunakan sebagai premedikasi dalam operasi kecil di Prancis dan Jepang , di mana obat tersebut tersedia secara komersial dengan merek masing-masing Veratran dan Rize . Clotiazepam memiliki waktu paruh eliminasi plasma yang relatif singkat dan kurang rentan terhadap akumulasi setelah dosis berulang dibandingkan dengan agen benzodiazepin yang bekerja lebih lama .
Analisis retrosintetik:
Sintesis Clotiazepam:
Sintesis Flurazepam (1964 ). Fluracepam, dipasarkan dengan merek Dalmane dan Dalmadorm, adalah obat yang berasal dari benzodiazepin, memiliki sifat ansiolitik, antikonvulsan, obat penenang, dan pelemas otot. Ini memiliki waktu paruh yang sangat lama (40-250 jam), yang dapat bertahan dalam aliran darah hingga empat hari, oleh karena itu flurazepam tidak cocok sebagai obat tidur untuk beberapa orang karena sedasi hari berikutnya. .
Analisis retrosintetik:
Sintesis Flurazepam:
Sintesis Pracepam (1965). Pracepam adalah benzodiazepin yang dikembangkan pada tahun 1965 oleh Perusahaan Farmasi Warner-Lambert. Ini memiliki sifat ansiolitik , antikonvulsan , obat penenang dan pelemas otot .
Ini sebenarnya adalah prodrug untuk desmethyldiazepam yang merupakan metabolit aktif prazepam dan bertanggung jawab atas efek terapeutik prazepam, dipasarkan sebagai ansiolitik dengan berbagai nama dagang , diindikasikan untuk pengobatan kecemasan jangka pendek .
Analisis retrosintetik 1:
Diusulkan oleh I. Pattison dan FH McMillan, di bawah paten AS 3192199. Juga dikembangkan oleh Warner-Lambert Pharmaceutical Company (1965).
Sintesis Pracepam:
Analisis retrosintetik 2 .
Rute sintesis lain dikembangkan oleh tim yang dibentuk oleh S. Inaba, T. Hiroháshi, H. Yamamoto dan diterbitkan dalam Chem, Pharm, Bull , 17, 1263 (1969) dan memperhitungkan retroanalisis berikut.
|
|
Sintesis Camacepam (1976). Camazepam (dipasarkan dengan nama merek Albego, Limpidon, dan Paxor ) adalah benzodiazepin psikoaktif yang merupakan ester dimetil karbamat dari temazepam , sebuah metabolit diazepam . Meskipun memiliki sifat ansiolitik , antikonvulsan , relaksan otot , dan hipnotis , ia berbeda dari benzodiazepin lain karena sifat ansiolitiknya sangat menonjol, tetapi memiliki sifat antikonvulsan , hipnotis , dan relaksan otot rangka yang relatif terbatas . Dibandingkan dengan benzodiazepin lainnya, ia telah mengurangi efek samping seperti gangguan kognisi, waktu reaksi, dan koordinasi, yang membuatnya lebih cocok sebagai ansiolitik.
Analisis retrosintetik:
Sintesis Camazepam:
Sintesis Flumazenil (1976). Flumazenil (juga dikenal sebagai flumazenil atau flumazepil , dipasarkan dengan nama dagang Anexate, Lanexat, Mazicon, Romazicon) adalah antagonis GABA yang tersedia hanya sebagai suntikan dan satu-satunya antagonis reseptor benzodiazepin yang saat ini tersedia di pasaran. Ini pertama kali diperkenalkan pada tahun 1987 oleh Hoffmann-La Roche dengan nama dagang "Anexate" , dan disetujui oleh FDA pada tanggal 20 Desember 1991. Sediaan oral dikembangkan beberapa tahun yang lalu, tetapi ditinggalkan karena bioavailabilitasnya yang rendah. Flumazenil bermanfaat untuk pasien dengan kantuk berlebihan setelah menggunakan benzodiazepin untuk diagnosis. atau prosedur terapi . Ini digunakan sebagai penangkal dalam pengobatan overdosis benzodiazepin.
Analisis retrosintetik:
Sintesis fumacenil:
Sintesis Medazepam . Medazepam adalah obat benzodiazepine, memiliki sifat anxiolytic , antikonvulsan , sedatif , dan relaksan otot rangka dan telah dipasarkan sebagai: Nobrium, Rudotel, Raporan, Ansilan. Medazepam adalah obat jangka panjang. Waktu paruh medazepam adalah 36 hingga 200 jam.
Analisis retrosintetik :
Sintesis Medazepam :
2.2. Sintesis benzodiazepin eliminasi plasma menengah .
Sintesis Clonazepam (1967). Clonazepam (didistribusikan oleh Roche dengan nama merek Klonopin di Amerika Serikat , Rivotril dan di seluruh Amerika, Eropa, India, dan Australia , Rivatril di Finlandia dan di Chili disebut "Ravotril"), adalah obat dari jenis benzodiazepine , dengan tindakan depresan pada sistem saraf pusat , dan sifat ansiolitik dan antikonvulsan. Clonazepam memiliki waktu paruh menengah, berfluktuasi antara 30 dan 40 H. Pengikatannya pada protein tinggi; Ini dimetabolisme di hati dan diekskresikan melalui ginjal.
Analisis retrosintetik :
Sintesis Klonazepam :
Sintesis Flunitrazepam (1970 ). Flunitrazepam adalah obat ansiolitik, hipnotis, antikonvulsan, obat penenang, pelemas otot, diciptakan oleh Víctor Alvites. Itu milik keluarga nemzodiazepin. , cukup ampuh digunakan sebagai hipnotis. Itu disintesis pada tahun 1970 Ini digunakan di rumah sakit sebagai obat penenang bedah kerja menengah. Ia bekerja dengan meningkatkan aktivitas asam gamma-aminobutyric (GABA), neurotransmitter penghambat yang ditemukan di otak, dengan memfasilitasi pengikatannya ke reseptor GABAergik.
Analisis retrosintetik:
Sintesis Flunitrazepam:
Sintesis Nitrazepam .
Dia Nitrazepam adalah jenis obat benzodiazepine, yang memiliki sifat hipnotis, digunakan dalam pengobatan insomnia sedang hingga berat, juga memiliki sifat penenang, serta ansiolitik, amnesik, antikonvulsan, dan relaksan. Sintesisnya dapat dilakukan dengan salah satu strategi yang dijelaskan untuk 5-fenil-1,3-dihidro-2 H -1,4-benzodiazepin-2-on |
|
Sintesis Bromazepam (1965)
23. Sintesis benzodiazepin eliminasi plasma pendek: 5-20 jam .
Sintesis Loracepam (1963). Lorazepam termasuk dalam kelompok benzodiazepin. potensi tinggi yang memiliki lima sifat intrinsik dari set ini: anxiolytic, amnesia, sedatif dan hipnotis , antikonvulsan dan pelemas otot .
Ini diindikasikan untuk pengelolaan gangguan kecemasan dan untuk menghilangkan gejala penyakit ini dalam jangka pendek atau panjang, sayangnya penggunaan jangka panjang dapat menyebabkan ketergantungan fisik dan psikologis.
Lorazepam juga digunakan untuk mengobati sindrom iritasi usus besar. , epilepsi dan insomnia . Hal ini juga ditunjukkan dalam pengobatan mual dan muntah. disebabkan oleh pengobatan kanker atau agitasi yang disebabkan oleh penarikan alkohol.
Analisis retrosintetik:
Sintesis Loracepam:
Sintesis Oxazepam (1963). Oxazepam, 3-hydroxybenzodiazepine, adalah obat short-to intermediate-acting yang telah digunakan secara luas sejak tahun 1960-an untuk pengobatan kecemasan, insomnia, dan untuk mengontrol gejala penarikan alkohol. Ini adalah metabolit diazepam, pracepam dan temazepam .
Oxazepam memiliki sifat amnestik sedang. , ansiolitik , antikonvulsan , hipnotik, obat penenang dan pelemas otot dibandingkan dengan benzodiazepin lainnya.
Ini adalah benzodiazepine kerja menengah dengan onset aksi yang lambat, sehingga umumnya diresepkan untuk individu yang mengalami kesulitan mempertahankan tidur, daripada tertidur. Ini biasanya diresepkan untuk gangguan kecemasan yang terkait dengan ketegangan, lekas marah, dan agitasi. Juga diresepkan untuk penarikan obat dan alkohol dan kecemasan yang berhubungan dengan depresi .
Analisis retrosintetik:
Sintesis Oxazepam:
Sintesis Alprazolam (1970). Alprazolam adalah obat yang dijual sejak 1980 yang bekerja pada kondisi kecemasan dan sangat efektif dalam serangan panik seperti agorafobia, berkabung, dll.; Itu milik benzodiazepin, bekerja dengan mengurangi eksitasi otak.
Ini juga memiliki kualitas antidepresan, karena merupakan triazolobenzodiazepine, strukturnya menyerupai antidepresan trisiklik karena cincin triazol tambahan; Ini memiliki sifat sedatif-hipnotik dan antikonvulsan, tetapi efek yang paling menonjol adalah ansiolitik.
Efeknya 10 kali lebih kuat daripada diazepam tetapi dengan waktu paruh eliminasi yang lebih pendek. Ini diindikasikan dalam pengobatan kecemasan (anxiety neurosis), gangguan panik, kecemasan dengan gejala depresi dan serangan panik dan kadang-kadang untuk serangan kejang.
Analisis retrosintetik:
Sintesis Alprazolam:
Retrosintesis alternatif:
Sintesis Lormetazepam . Lormetazepam adalah ansiolitik benzodiazepin kerja singkat. Ia bekerja dengan meningkatkan aktivitas asam gamma-aminobutyric (GABA), neurotransmitter penghambat yang ditemukan di otak, dengan memfasilitasi pengikatannya ke reseptor GABA-ergic. Ini memiliki aktivitas hipnotis, ansiolitik, antikonvulsan, obat penenang, amnesia dan pelemas otot. Itu dipasarkan dengan nama merek Noctamid dan Loramet. Ini digunakan untuk pengobatan jangka pendek insomnia sedang hingga berat, dan untuk menginduksi tidur pada periode sebelum dan sesudah operasi.
Seperti semua benzodiazepin, dapat menimbulkan berbagai efek samping: mengantuk, peningkatan agresivitas paradoks, pusing, kebingungan, kelemahan otot, ataksia (terutama pada orang tua), amnesia anterograde, sakit kepala, vertigo, hipotensi, perubahan air liur, gangguan pencernaan, visual gangguan, disartria, tremor, gangguan libido, inkontinensia, retensi urin, kelainan darah dan penyakit kuning, reaksi kulit dan ketergantungan.
Analisis retrosintetik:
Sintesis Lormetazepam:
Sintesis tetrazepam. Tetrazepam (Clinoxan, Myolastan, Miolastan, Musaril, Relaxam) adalah benzodiazepin yang berfungsi sebagai ansiolitik dan pelemas otot. Di beberapa negara Eropa seperti Perancis, Austria dan Jerman Ini digunakan untuk mengobati gangguan kecemasan seperti serangan panik. Dalam beberapa kasus yang jarang digunakan untuk mengobati depresi, sindrom pramenstruasi atau agorafobia. Tetrazepam memiliki efek sedatif kecil pada dosis rendah, menghasilkan relaksasi otot dan kontrol kecemasan. Ini sering digunakan untuk mengobati kontraktur dan hipertonia otot.
Analisis retrosintetik:
Sintesis Tetrazepam:
Sintesis demoxepam. Demoxepam adalah obat benzodiazepin. . Ini adalah metabolit chlordiazepoxide dan memiliki sifat antikonvulsan dan mungkin karakteristik lain dari benzodiazepin.
Analisis retrosintetik:
Sintesis demoxepam:
Sintesis Loprazolam (1976). Loprazolam adalah obat yang mengandung struktur imidazol dan benzodiazepin. . Ini memiliki sifat ansiolitik, antikonvulsan, obat penenang, dan relaksan otot rangka. . Ini dipasarkan untuk pengobatan jangka pendek insomnia yang cukup parah.
Analisis retrosintetik:
Sintesis Loprazolam:
2.4. Sintesis benzodiazepin plasma eliminasi ultra-pendek
Sintesis Brotizolam (1978). Brotizolam dipasarkan dengan nama Lendormin adalah sedatif-hipnotik thienodiazepine . Ini memiliki sifat ansiolitik, antikonvulsan, hipnotis, obat penenang dan pelemas otot. . Dan itu dianggap mirip efeknya dengan benzodiazepin short-acting seperti triazolam . Ini digunakan dalam pengobatan jangka pendek insomnia yang parah atau melemahkan .
Brotizolam adalah obat yang sangat manjur dan dikembangkan oleh tim yang dipimpin oleh T Nishiyama saat bekerja untuk Takeda Chemical Industries pada tahun 1976 di Jepang. Brotizolam tidak disetujui untuk dijual di Inggris Raya, Amerika Serikat, atau Kanada. Itu disetujui untuk dijual di Belanda, Jerman, Austria, Portugal, Israel, Italia, dan Jepang.
Analisis retrosintetik:
Sintesis Brotizolam:
Sintesis Midazolam (1976). Midazolam adalah benzodiazepin. setengah hidup cut digunakan sebagai ansiolitik atau dalam proses yang sedikit menyakitkan. Ini sebagian besar digunakan secara intravena tetapi dapat diberikan secara intranasal, rektal, oral, atau intramuskular. Ini adalah ansiolitik anestesi yang kuat, hipnotis, antikonvulsan, pelemas ototdan memiliki sifat sedatif . Berkat sifatnya, sering digunakan dalam prosedur singkat yang menyakitkan, seperti pencabutan gigi atau pengurangan patah tulang. Midazolam pertama kali disintesis pada tahun 1976. oleh Fryer dan Walser.
Analisis retrosintetik:
Sintesis Midazolam:
Sintesis Triazolam (1969 ). Triazolam adalah benzodiazepin yang umumnya digunakan sebagai obat penenang . untuk susah tidur berat. Terlepas dari sifat hipnotis obat ini, obat ini memiliki sifat farmakologis lain yang memerangi kejang selain efek anxiolytic dan memiliki fungsi relaksasi otot esuqelético .
Ini umumnya digunakan untuk memerangi insomnia , tetapi juga dapat digunakan sebagai hipnotis dan untuk menenangkan kecemasan, masalah kompulsif-obsesif dan menurunkan Sistem Saraf
Analisis retrosintetik:
Sintesis triazolam:
wilbert rivera munoz
Alamat email ini dilindungi dari robot spam. Anda memerlukan Javascript yang aktif untuk melihatnya.
