SYNTHESE VON BENZODIAZEPINEN (BDZ)

Von. Wilbert Rivera Munoz

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Diese Substanzen erzeugen eine große Vielfalt Vielzahl von Wirkungen, darunter Sedierung, Schlaf, verminderte Angst, Entspannung der Skelettmuskulatur, Amnesie (Vergesslichkeit von Situationen nach der Verabreichung der Substanz) und krampflösende Wirkung.

Trotz der Tatsache, dass alle Benzodiazepine (BDZ) ähnliche Wirkungen haben, gibt es Unterschiede in der Selektivität, mit der jedes von ihnen einige der zuvor erwähnten Wirkungen hervorruft.

Stembach selbst begann in den 1960er Jahren beim Pharmakonzern Hofmann-La Roche mit der Herstellung von Benzodiazepinen und löste damit die rasante Entwicklung der sogenannten „ kleinen Tranquilizer “ aus.

Aus chemischer Sicht lassen sich Benzodiazepine in zwei Gruppen einteilen: einfache 1,4-Benzodiazepine (zB Diazepam) und heterozyklische 1,4-Benzodiazepine (zB Alprazolam). Derzeit wurde eine große Anzahl von BDZs synthetisiert, von denen eine gute Anzahl getestet wurde und nur wenige von ihnen in der klinischen Anwendung sind.

Seine außergewöhnliche Popularität beruht auf seiner Fähigkeit, Angst (definiert als Angst in Abwesenheit eines realen Objekts, das sie direkt erzeugt) zu reduzieren, ohne andere Funktionen, die mit dem Bewusstseinszustand verbunden sind, zu sehr zu beeinträchtigen.

Alle BDZs haben jedoch beruhigende und hypnotische Wirkungen, Eigenschaften, die zu ihrer breiten Verwendung anstelle von Barbituraten geführt haben. Einige von ihnen werden auch für kurze Zeit als Muskelrelaxantien verwendet.

1. Einstufung von Benzodiazepinen

Für einen größeren therapeutischen Nutzen werden Benzodiazepine gemäß ihrer Plasmaeliminationshalbwertszeit und pharmakologischen Potenz klassifiziert.

Daher werden wir in dieser Arbeit, die als grundlegendes Ziel die chemische Synthese von Hypnotika und Beruhigungsmitteln hat, eine Klassifizierung der BDZs erwähnen, die auf der Halbwertszeit der plasmatischen Elimination basiert, wobei der Fachliteratur die zusätzliche Klassifizierung gemäß überlassen wird die pharmakologische Potenz derselben.

Lange Plasmaelimination: 40-200 Std .

Mittlere Plasmaausscheidung: 20-40 h.

Kurze Plasmaelimination: 5-20 h .

Ultrakurze Plasmaelimination: 1-1,5 h .

1. 2. Synthese von Benzodiazepinen

Alternative 1:

Alternative 2:

Variante 3.

Variante 4

Variante 5

Nachdem die verschiedenen Alternativen ermittelt wurden, die nicht alle Möglichkeiten ausschöpfen, um das den meisten Benzodiazepinen gemeinsame Zwischenproduktmolekül herzustellen, schlagen Sie daher ein Synthesedesign für die Benzodiazepine vor, die in der zuvor beschriebenen Klassifikation angegeben sind, basierend auf einfachen und bezahlbare Materialien.

2.1. Synthese von lange eliminierten Plasma-Benzodiazepinen

Clobazam-Synthese . Clobazam ist ein Benzodiazepin-Medikament, das seit 1975 als Anxiolytikum und seit 1984 als Antikonvulsivum vermarktet wird. Es ist auch für die Zusatzbehandlung von Epilepsie zugelassen , bei Patienten, die auf Medikamente der ersten Wahl nicht angesprochen haben. Neben Epilepsie und schweren Angstzuständen wird Clobazam auch als Begleitmittel bei Schizophrenie und anderen psychotischen Störungen erprobt.

Retrosynthetische Analyse:

Clobazam-Synthese:

Eine weitere Synthesealternative kann auf folgende Retroanalyse ansprechen:

Synthese von Diazepam . Diazepam Es ist ein Medikament , das von 1,4-Benzodiazepin abgeleitet ist , mit anxiolytischen, muskelrelaxierenden, krampflösenden und beruhigenden Eigenschaften. Diazepam wirkt, wie alle Medikamente seiner Klasse, depressiv Nervenleitung in bestimmten Neuronen des zentralen Nervensystems , wo es von leichter Sedierung bis hin zu Hypnose wirkt oder essen , je nach Dosis gelang es. Diazepam wird zur Behandlung von Angstzuständen eingesetzt und gilt als Benzodiazepin. am wirksamsten zur Behandlung von Muskelkrämpfen.

Retrosynthetische Analyse:

Diazepam-Synthese:

Chlorazepat-Synthese (1968). Chlorazepat ^, ist ein weißes bis leicht gelbliches kristallines Pulver, verdunkelt sich bei Lichteinwirkung, ist ein Benzodiazepin das hat angstlösende Wirkung , hypnotisch, krampflösend, beruhigend, muskelentspannend und amnestisch.

Chloracepat wird zur Linderung von Angstzuständen, Neurosen und Psychosen, zur Kontrolle von Erregungszuständen aufgrund von Alkohol- und anderen Drogenentzug, krampfartigen und spastischen Krisen, Schlaflosigkeit aufgrund von Angstzuständen oder vorübergehenden Stresssituationen sowie zur Behandlung des Reizdarmsyndroms eingesetzt.

Retrosynthetische Analyse:

Synthese von Chlorazepat:

Synthese von Chlordiazepoxid (1960 ). Chlordiazepoxid Es ist ein Anxiolytikum, das von Benzodiazepinen abgeleitet ist. Hat beruhigende Eigenschaften und Muskelentspannung . Chlordiazepoxid war das erste Benzodiazepin. synthetisiert und auf den Markt gebracht werden. Es wurde zufällig von Leo Sternbach entdeckt Mitte der 1950er Jahre entwickelt und von Roche Pharmaceuticals vermarktet 1960 . Es hat eine Plasmaeliminationshalbwertszeit mäßig bis lang. Sternbach entwickelte später Diazepam, das seit 1963 von Roche vertrieben wird. . Dann würden andere Unternehmen viele andere Varianten dieses Medikaments entwickeln.

Als die Verschreibungen von Benzodiazepinen Ende der 1960er Jahre in die Höhe schnellten und in den 70er Jahren begann das Problem der Abhängigkeit von diesen Drogen aufzutauchen . Die Verwendung von Chlordiazepoxid erweist sich jedoch als wirksame Behandlung für Patienten, die an Angstsymptomen leiden. akut. Es wird noch heute zusammen mit einer Vielzahl von Benzodiazepinen mit ähnlichen Eigenschaften hergestellt und verschrieben.

Chlordiazepoxid ist angezeigt zur Behandlung von Schlaflosigkeit, Angstzuständen, Panikstörungen, Alkoholentzugssyndrom, Opioid-Entzugssyndrom, Colitis ulcerosa und Morbus Crohn. . Die Synthese von Chlordiazepoxid wurde 1957 von LH Sternbach und E. Reader durch ein Synthesedesign unternommen, das der folgenden retrosynthetischen Analyse entspricht.

Retrosynthetische Analyse:

Chlordiazepoxid-Synthese: In Stufe 3 greift Methylamin bevorzugt das Imin und nicht das Chlorid an. Wenn das Amin jedoch tertiär ist, tritt das Gegenteil ein.

Synthese von Pinazepam. Das Pinazepam , ist ein Medikament aus der Familie der Benzodiazepine mit mittlerer Wirkung, es hat anxiolytische , krampflösende , sedierende und muskelrelaxierende Eigenschaften , es unterscheidet sich von anderen Benzodiazepinen dadurch, dass es eine Propargylgruppe in der N-1-Position der Benzodiazepinstruktur hat. Es ist weniger toxisch als Diazepam und in Tierversuchen wurden seine anxiolytischen und Anti-Agitations-Eigenschaften mit begrenzten hypnotischen Eigenschaften festgestellt .

Beim Menschen wirkt Pinazepam als reines Anxiolytikum, das die anderen pharmakologischen Eigenschaften von Benzodiazepinen in keinem nennenswerten Ausmaß besitzt, wodurch es für die Langzeitanwendung besser geeignet ist als andere Benzodiazepine.

Retrosynthetische Analyse:

Synthese von Pinazepam:

Synthese von Clotiazepam (1971 ). Das Clotiazepam (vermarktet unter den Markennamen Clozan, Distensan, Trecalmo, Rize, Rizen und Veratran ) ist ein Thienodiazepin- Medikament . Das Clothiazepam-Molekül unterscheidet sich von den meisten anderen Benzodiazepinen dadurch, dass der Benzolring durch einen Thiophenring ersetzt wurde . Es hat anxiolytische , skelettmuskelrelaxierende , krampflösende und beruhigende Eigenschaften .

Clotiazepam wurde bei der kurzfristigen Behandlung von Angstzuständen erprobt und als wirksam befunden . Clotiazepa wird auch als Prämedikation bei kleineren Operationen in Frankreich und Japan verwendet , wo das Medikament im Handel unter den Markennamen Veratran bzw. Rize erhältlich ist. Clotiazepam hat eine relativ kurze Eliminationshalbwertszeit aus dem Plasma und neigt im Vergleich zu länger wirkenden Benzodiazepinen weniger zur Akkumulation nach wiederholter Gabe .

Retrosynthetische Analyse:

Synthese von Clotiazepam:

Synthese von Flurazepam (1964 ). Fluracepam, das unter den Marken Dalmane und Dalmadorm vermarktet wird, ist ein von Benzodiazepinen abgeleitetes Medikament mit anxiolytischen, krampflösenden, beruhigenden und muskelentspannenden Eigenschaften. Es hat eine sehr lange Halbwertszeit (40-250 Stunden), die bis zu vier Tage im Blutkreislauf verbleiben kann, daher ist Flurazepam für einige Personen aufgrund der Sedierung am nächsten Tag nicht als Schlafmittel geeignet.

Retrosynthetische Analyse:

Synthese von Flurazepam:

Synthese von Pracepam (1965). Pracepam ist ein Benzodiazepin , das 1965 von der Warner-Lambert Pharmaceutical Company entwickelt wurde. Es hat angstlösende , krampflösende , beruhigende und muskelentspannende Eigenschaften .

Es ist eigentlich ein Prodrug für Desmethyldiazepam , das ein aktiver Metabolit von Prazepam ist und für die therapeutischen Wirkungen von Prazepam verantwortlich ist, es wird als Anxiolytikum unter verschiedenen Handelsnamen vermarktet, es ist für die kurzfristige Behandlung von Angstzuständen indiziert .

Retrosynthetische Analyse 1:

Vorgeschlagen von I. Pattison und FH McMillan unter US-Patent 3192199. Ebenfalls entwickelt von Warner-Lambert Pharmaceutical Company (1965).

Synthese von Pracepam:

Retrosynthetische Analyse 2 .

Synthese von Camacepam (1976). Camazepam (vermarktet unter den Markennamen Albego, Limpidon und Paxor ) ist ein psychoaktives Benzodiazepin , das der Dimethylcarbamatester von Temazepam ist , einem Metaboliten von Diazepam . Obwohl es anxiolytische , antikonvulsive , muskelrelaxierende und hypnotische Eigenschaften besitzt , unterscheidet es sich von anderen Benzodiazepinen dadurch, dass seine anxiolytischen Eigenschaften besonders hervorstechen, aber es hat relativ begrenzte antikonvulsive , hypnotische und skelettmuskelrelaxierende Eigenschaften . Im Vergleich zu anderen Benzodiazepinen hat es weniger Nebenwirkungen wie Beeinträchtigungen der Kognition, Reaktionszeiten und Koordination, was es als Anxiolytikum besser geeignet macht.

Retrosynthetische Analyse:

Synthese von Camazepam:

Synthese von Flumazenil (1976). Flumazenil (auch bekannt als Flumazenil oder Flumazepil , vermarktet unter den Handelsnamen Anexate, Lanexat, Mazicon, Romazicon) ist ein GABA-Antagonist, der nur als Injektion erhältlich ist, und der einzige derzeit auf dem Markt erhältliche Benzodiazepin-Rezeptor-Antagonist. Es wurde erstmals 1987 von Hoffmann-La Roche unter dem Handelsnamen "Anexate" eingeführt und am 20. Dezember 1991 von der FDA zugelassen. Vor einigen Jahren wurde ein orales Präparat entwickelt, das jedoch aufgrund seiner geringen Bioverfügbarkeit aufgegeben wurde. Flumazenil ist vorteilhaft für Patienten mit übermäßiger Schläfrigkeit nach der Anwendung von Benzodiazepinen zur Diagnose. oder therapeutische Verfahren . Es wird als Gegenmittel verwendet bei der Behandlung einer Benzodiazepin-Überdosierung.

Retrosynthetische Analyse:

Fumacenil-Synthese:

Synthese von Medazepam . Medazepam ist ein Benzodiazepin-Medikament, es hat angstlösende , krampflösende , beruhigende und skelettmuskelrelaxierende Eigenschaften und wurde vermarktet als: Nobrium, Rudotel, Raporan, Ansilan. Medazepam ist ein lang wirkendes Medikament. Die Halbwertszeit von Medazepam beträgt 36 bis 200 Stunden.

Retrosynthetische Analyse :

Synthese von Medazepam :

2.2.     Synthese von Benzodiazepinen mit intermediärer Plasmaeliminierung .

Synthese von Clonazepam (1967). Clonazepam (vertrieben von Roche unter den Markennamen Klonopin in den Vereinigten Staaten , Rivotril und im Rest von Amerika, Europa, Indien und Australien , Rivatril in Finnland und in Chile „Ravotril“ genannt), ist ein Arzneimittel vom Typ der Benzodiazepine , mit dämpfender Wirkung auf das zentrale Nervensystem und anxiolytische Eigenschaften und Antikonvulsiva. Clonazepam hat eine Halbwertszeit intermediär, schwankend zwischen 30 und 40 Std. Seine Bindung an Proteine ist hoch; Es wird in der Leber metabolisiert und über die Nieren ausgeschieden.

Retrosynthetische Analyse :

Synthese von Clonazepam :

Synthese von Flunitrazepam (1970 ). Flunitrazepam ist ein Medikament angstlösend, hypnotisch, krampflösend, beruhigend, muskelentspannend, kreiert von Víctor Alvites. Es gehört zur Familie der Nemzodiazepine. , ziemlich stark als Hypnotikum verwendet. Es wurde 1970 synthetisiert Es wird in Krankenhäusern als intermediär wirkendes chirurgisches Sedativum eingesetzt. Es wirkt, indem es die Aktivität von Gamma-Aminobuttersäure (GABA), einem hemmenden Neurotransmitter im Gehirn, erhöht, indem es seine Bindung an den GABAergen Rezeptor erleichtert.

Retrosynthetische Analyse:

Synthese von Flunitrazepam:

Synthese von Nitrazepam .

Synthese von Bromazepam (1965)

23.      Synthese von Benzodiazepinen mit kurzer Plasmaeliminierung: 5-20 h .

Synthese von Loracepam (1963). Lorazepam gehört zur Gruppe der Benzodiazepine. hohe Potenz, die die fünf intrinsischen Eigenschaften dieses Sets hat: anxiolytisch, amnesisch, sedativ und hypnotisch , Antikonvulsivum und Muskelrelaxans .

Es ist zur Behandlung von Angststörungen und zur kurz- oder langfristigen Linderung der Symptome dieser Krankheit indiziert, leider kann seine längere Anwendung zu körperlicher und psychischer Abhängigkeit führen.

Lorazepam wird auch zur Behandlung des Reizdarmsyndroms eingesetzt. , Epilepsie und Schlaflosigkeit . Es ist auch angezeigt bei der Behandlung von Übelkeit und Erbrechen. verursacht durch eine Krebsbehandlung oder durch Alkoholentzug verursachte Unruhe.

Retrosynthetische Analyse:

Loracepam-Synthese:

Synthese von Oxazepam (1963). Oxazepam, 3-Hydroxybenzodiazepin, ist ein kurz- bis mittellang wirkendes Medikament, das seit den 1960er Jahren ausgiebig zur Behandlung von Angstzuständen, Schlaflosigkeit und zur Kontrolle von Alkoholentzugssymptomen eingesetzt wird. Es ist ein Metabolit von Diazepam, Pracepam und Temazepam .

Oxazepam hat mäßige amnestische Eigenschaften. , anxiolytisch , Antikonvulsiva , Hypnotika, Beruhigungsmittel und Muskelrelaxantien im Vergleich zu anderen Benzodiazepinen.

Es ist ein mittellang wirkendes Benzodiazepin mit einem langsamen Wirkungseintritt, daher wird es im Allgemeinen Personen verschrieben, die Schwierigkeiten haben, den Schlaf aufrechtzuerhalten, anstatt einzuschlafen. Es wird häufig bei Angststörungen verschrieben, die mit Anspannung, Reizbarkeit und Unruhe einhergehen. Auch für den Drogen- und Alkoholentzug verschrieben und Angst im Zusammenhang mit Depressionen .

Retrosynthetische Analyse:

Synthese von Oxazepam:

Synthese von Alprazolam (1970). Alprazolam ist ein seit 1980 erhältliches Medikament, das bei Angstzuständen wirkt und besonders wirksam bei Panikattacken wie Agoraphobie, Trauer etc. ist; Es gehört zu den Benzodiazepinen, es wirkt, indem es die Erregung des Gehirns verringert.

Es hat auch antidepressive Eigenschaften, da es ein Triazolobenzodiazepin ist, dessen Struktur aufgrund des hinzugefügten Triazolrings der von trizyklischen Antidepressiva ähnelt; Es hat beruhigende, hypnotische und krampflösende Eigenschaften, aber die bemerkenswerteste Wirkung ist anxiolytisch.

Seine Wirkungen sind 10-mal stärker als Diazepam, aber mit einer kürzeren Eliminationshalbwertszeit. Es ist indiziert zur Behandlung von Angstzuständen (Angstneurose), Panikstörungen, Angstzuständen mit depressiven Symptomen und Panikattacken sowie gelegentlich bei Krampfanfällen.

Retrosynthetische Analyse:

Synthese von Alprazolam:

Alternative Retrosynthese:

Synthese von Lormetazepam . Lormetazepam ist ein kurz wirkendes Benzodiazepin-Anxiolytikum. Es wirkt, indem es die Aktivität von Gamma-Aminobuttersäure (GABA), einem hemmenden Neurotransmitter im Gehirn, erhöht, indem es seine Bindung an den GABA-ergen Rezeptor erleichtert. Es hat hypnotische, anxiolytische, krampflösende, beruhigende, amnesische und muskelentspannende Wirkung. Es wird unter den Markennamen Noctamid und Loramet vertrieben. Es wird zur kurzfristigen Behandlung von mittelschwerer bis schwerer Schlaflosigkeit und zur Schlafeinleitung in der prä- und postoperativen Phase eingesetzt.

Wie alle Benzodiazepine kann es verschiedene Nebenwirkungen hervorrufen: Schläfrigkeit, paradoxe Steigerung der Aggressivität, Schwindel, Verwirrtheit, Muskelschwäche, Ataxie (insbesondere bei älteren Menschen), anterograde Amnesie, Kopfschmerzen, Schwindel, Hypotonie, Veränderungen im Speichelfluss, Magen-Darm-Störungen, Sehstörungen Störungen, Dysarthrie, Tremor, Libidostörungen, Inkontinenz, Harnverhalt, Bluterkrankungen und Gelbsucht, Hautreaktionen und Abhängigkeit.

Retrosynthetische Analyse:

Synthese von Lormetazepam:

Synthese von Tetrazepam. Tetrazepam (Clinoxan, Myolastan, Miolastan, Musaril, Relaxam) ist ein Benzodiazepin das als Anxiolytikum wirkt und Muskelrelaxans. In einigen europäischen Ländern wie Frankreich, Österreich und Deutschland Es wird zur Behandlung von Angststörungen wie Panikattacken eingesetzt. In einigen seltenen Fällen wird es zur Behandlung von Depressionen, prämenstruellen Syndromen oder Agoraphobie eingesetzt. Tetrazepam hat in niedrigen Dosen eine kleine sedierende Wirkung, was zu Muskelentspannung und Angstkontrolle führt. Es wird häufig zur Behandlung von Kontrakturen und Muskelhypertonie eingesetzt.

Retrosynthetische Analyse:

Synthese von Tetrazepam:

Demoxepam-Synthese. Demoxepam ist ein Benzodiazepin-Medikament. . Es ist ein Metabolit von Chlordiazepoxid und es hat antikonvulsive und vermutlich andere Eigenschaften, die für Benzodiazepine charakteristisch sind.

Retrosynthetische Analyse:

Demoxepam-Synthese:

Synthese von Loprazolam (1976). Loprazolam ist ein Medikament, das die Strukturen von Imidazol und Benzodiazepin enthält. . Es hat anxiolytische, krampflösende, beruhigende und skelettmuskelrelaxierende Eigenschaften. . Es wird zur kurzfristigen Behandlung von mittelschwerer Schlaflosigkeit vermarktet.

Retrosynthetische Analyse:

Loprazolam-Synthese:

2.4.     Synthese von Plasma-Benzodiazepinen mit ultrakurzer Elimination

Synthese von Brotizolam (1978). Brotizolam vermarktet unter dem Namen Lendormin ist ein Thienodiazepin-Sedativum-Hypnotikum . Es hat anxiolytische, krampflösende, hypnotische, beruhigende und muskelentspannende Eigenschaften. . Und es gilt als ähnlich in der Wirkung wie kurz wirkende Benzodiazepine wie Triazolam . Es wird zur kurzfristigen Behandlung schwerer oder schwächender Schlaflosigkeit eingesetzt .

Brotizolam ist ein äußerst wirksames Medikament und wurde von einem Team unter der Leitung von T. Nishiyama entwickelt, während er 1976 für Takeda Chemical Industries in Japan arbeitete. Brotizolam ist in Großbritannien, den Vereinigten Staaten oder Kanada nicht zum Verkauf zugelassen. Es ist in den Niederlanden, Deutschland, Österreich, Portugal, Israel, Italien und Japan zum Verkauf zugelassen.

Retrosynthetische Analyse:

Brotizolam-Synthese:

Synthese von Midazolam (1976). Midazolam ist ein Benzodiazepin. Halbwertszeit Schnitt als Anxiolytikum verwendet oder bei leicht schmerzhaften Prozessen. Es wird meistens intravenös verwendet aber es kann intranasal, rektal, oral oder intramuskulär verabreicht werden. Es ist ein starkes Anästhetikum, anxiolytisch, hypnotisch, krampflösend, Muskelrelaxans und hat beruhigende Eigenschaften . Dank seiner Eigenschaften wird es häufig bei kurzen schmerzhaften Eingriffen wie Zahnextraktion oder Frakturreposition eingesetzt. Midazolam wurde erstmals 1976 synthetisiert. von Fryer und Walser.

Retrosynthetische Analyse:

Midazolam-Synthese:

Synthese von Triazolam (1969 ). Triazolam ist ein Benzodiazepin, das im Allgemeinen als Beruhigungsmittel verwendet wird . für Schlaflosigkeit schwer. Abgesehen von den hypnotischen Eigenschaften dieses Medikaments hat es andere pharmakologische Eigenschaften, die Anfälle bekämpfen zusätzlich zur anxiolytischen Wirkung und hat die Funktion, den esuqelético-Muskel zu entspannen .

Es wird im Allgemeinen verwendet, um Schlaflosigkeit zu bekämpfen , aber es kann auch als Hypnotikum verwendet werden und zur Beruhigung von Angstzuständen, zwanghaft-obsessiven Problemen und Verminderungen des Nervensystems

Retrosynthetische Analyse:

Triazolam-Synthese:

Wilbert Rivera Munoz

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