Синтез местных анестетиков на основе бензойной кислоты

С тех пор человечество стало свидетелем непрерывного и устойчивого развития синтеза новых молекул с анестезирующими активными ингредиентами:

      В 1925 году Нишер синтезировал нуперкаин.

      В 1928 году фон Эйслеб тетракаин (пантокаин) и

      В 1946 году Лофгрен и Лундквист синтезировали логникаин (ксилокаин или лидокаин).

      Затем в 1954 году Аф Экенштам и Эгнер получили синтез мепивакаина (скандикаина).

      Позже, в 1960 и 1964 годах, они были введены в клиническая медицина прилокаин (цитанест) и маркаин (карбостерин).

      Наконец, в последующие годы в медицину стали внедрять новые анестетики.

Местные анестетики – это препараты, которые при нанесении на определенный участок тела вызывают временную и обратимую потерю чувствительности (тепловой, болевой и тактильной), без угнетения сознания больного.   Длительность действия препарата зависит от применяемой дозы, его химической структуры, лекарственной формы и лекарственной формы препарата.

В целом местные анестетики реагируют на различную химическую структуру, но все они имеют схожие эффекты или разную интенсивность анестезирующего действия. Однако можно попытаться сгруппировать их в эфиры бензойной кислоты, эфиры аминобензойной кислоты, амиды и т. д.

1 . Химическая структура местных анестетиков

Местные анестетики являются преимущественно слабыми основаниями и образованы ареновой группой,   сложного эфира или амида, придающего молекуле липофильные свойства (которые в основном определяют активность препарата), алифатическую третичную аминогруппу (алкильную или алициклическую), придающую молекуле ее гидрофильный характер, и алкильную промежуточную цепь, соединяющую части арен с амином и отвечает за уровень токсичности   препарата.

Таким образом, основные местные анестетики, используемые в различных медицинских дисциплинах, можно найти в следующих группах:

к)       Аминоэфиры бензойной кислоты :

б)       Эфиры м-аминобензойной кислоты :

в)       Эфиры п-аминобензойной кислоты :

г)       Амиды:

и)       Кетоны :

Ф)         другие группы  

2 . Синтез местных анестетиков на основе аминоэфиров бензойной кислоты

Наиболее представительными препаратами этой группы являются кокаин, гексилкаин, пиперокаин, этиламинобензоат, меприлкаин, амилокаин, циклометикаин и пропанокаин. Эти имена отвечают номинал Общий International (DCI) и не обязательно соответствуют соответствующим торговым наименованиям. Стоит подчеркнуть, что, как правило, местные анестетики в их различных фармацевтических формах обнаруживаются в виде соответствующих гидрохлоридных солей, и эту деталь следует понимать при упоминании химической структуры препаратов, которые будут синтезированы как   пример.

Далее будет подробно представлен синтез нескольких из них, как пример применения методики синтеза, известной как метод разъединения или синтона Порядок экспозиции не имеет отношения к большей или меньшей их значимости, так как искомая цель состоит в том, чтобы углубиться в изучение химического синтеза этих препаратов. существовать   специализированные трактаты по фармакокинетике и фармакодинамике этих молекул.

Ретросинтетический анализ : наличие вторичного амина в структуре толпа , делает невозможным возможность инициирования процесса разъединения по ацил-кислородной связи, что является наиболее распространенным в сложных эфирах, так как в соответствующей реакции образование сложного эфира и/или амида будет конкурировать, что используется для разъединения связь алкил-кислород, которая образует карбоксилатный нуклеофил и галогенированное производное в качестве синтетических эквивалентов, которые следует использовать, и синтез которых не требует экстраординарных химических реакций.

Синтез гексилкаина : Аминоспирт, необходимый в качестве промежуточного продукта, получают   вскрытие соответствующего эпоксида соответствующим первичным (нуклеофильным) амином.

Ретросинтетический анализ : Структура толпа 02, позволяет инициировать отсоединение по кислород-ацильной связи сложного эфира. Что дает ацилхлорид и аминоспирт в качестве синтетических эквивалентов. Эта реакция дает более высокий выход, чем выход карбоновой кислоты и спирта (синтез Фишера), который является равновесной реакцией. С другой стороны, длина алкильной группы в аминоспирте приводит к его получению путем восстановления другой сложноэфирной группы и получения этой последней молекулы по реакции Михаэля между α, β-ненасыщенным карбонильным соединением и α - нуклеофилом . метилпиперидин.

Синтез пиперокаин :

Ретросинтетический анализ : Структура толпа 03, требует предварительной функционализации, чтобы продолжить разрыв алкил-кислородной связи, по причинам, объясненным в синтезе толпа 01.

Затем продолжают разъединение двух молекул-предшественников, разъединяют CN-связь амида и эту операцию продолжают до получения этилацетата и толуола в качестве исходных материалов.

Синтез меприлкаин : Получение нитро-третбутила должно осуществляться с помощью реакций конденсации альдольного типа, чтобы избежать конкуренции реакций отщепления в реакциях замещения, например, если кто-то хочет использовать галогенид или трет-бутиловый спирт в качестве промежуточного соединения.

Ретросинтетический анализ : процесс разъединения начинается с связи ацил-кислород, последующее разъединение связи NC аминоспирта обнаруживает структуру замещенного эпоксида и диметиламина в качестве молекул-предшественников. Эпоксид может быть образован из кетона с илидом серы.

Синтез амилокаина : Требуемая молекула предшественника 2-бутанона может быть получена из уксусной кислоты и соответствующего реагента Гиллмана. Что приводит к получению эпоксида из того же кетона с использованием соответствующего илида серы для введения группы   метилен (–CH ₂ -).

Ретросинтетический анализ : разъединение начинается с ацил-кислородной связи сложноэфирной группы, а затем продолжается с разъединением двух образовавшихся молекул-предшественников до получения бензола, толуола, кетона и уксусной кислоты в качестве исходных материалов.

Синтез циклометикаина :

В основном в медицинских и терапевтических целях кокаин был синтезирован в химических лабораториях. Опишите возможный путь химического синтеза кокаина из простых материалов.

Ретросинтетический анализ : разъединение инициируется ацил-кислородной связью сложного эфира, непосредственно присоединенного к бициклическому соединению, что значительно упрощает структуру и образует молекулы-предшественники, с которыми гораздо легче иметь дело при их разъединении. Затем образуется эгнонин , тот самый, который разъединяется при ретроконденсации Клайзена, чтобы продолжить ретроконденсацию Кнёвенагеля. Последующие разъединения порождают молекулы-предшественники, которые доходят до ацетилена и формальдегида в качестве исходных материалов.

Синтез кокаин :