Sintesis anestesi lokal yang berasal dari asam benzoat

Sejak itu, umat manusia telah menyaksikan perkembangan sintesis molekul baru yang berkelanjutan dan berkelanjutan dengan prinsip aktif anestesi:

      Pada tahun 1925 Niescher mensintesis nupercaine.

      Pada tahun 1928 Von Eisleb tetracaine (pantocaine) dan

      Pada tahun 1946 Lofgren dan Lundquist mensintesis lognicaine (xylocaine atau lidocaine).

      Kemudian pada tahun 1954 Af Ekenstam dan Egner memperoleh sintesis mepivacaine (scandicaine).

      Kemudian pada tahun 1960 dan 1964 mereka diperkenalkan obat klinis prilocaine (citanest), dan marcaine (carbosterine).

      Akhirnya, di tahun-tahun berikutnya, anestesi baru telah dimasukkan ke dalam pengobatan.

Anestesi lokal adalah obat yang, bila diterapkan pada area tubuh tertentu, menghasilkan hilangnya sensitivitas sementara dan reversibel (panas, nyeri dan taktil), tanpa menghambat kesadaran pasien.   Durasi efek obat tergantung pada dosis yang digunakan, struktur kimianya, formulasi dan bentuk farmasi obat tersebut.

Secara umum, obat anestesi lokal merespons struktur kimia yang berbeda, tetapi semuanya memiliki efek yang sama atau intensitas efek anestesi yang berbeda. Namun, upaya dapat dilakukan untuk mengelompokkannya menjadi ester asam benzoat, ester asam aminobenzoat, Amida, dll.

1 . Struktur kimia anestesi lokal

Anestesi lokal didominasi oleh basa lemah dan dibentuk oleh gugus arena,   ester atau amida, yang memberikan sifat lipofilik pada molekul (yang terutama menentukan potensi obat), gugus amino tersier alifatik (alkil atau alisiklik), yang memberikan sifat hidrofilik pada molekul, dan rantai perantara alkil yang menghubungkan bagian-bagian dari arena dengan amina dan bertanggung jawab atas tingkat toksisitas   dari obat.

Dengan demikian, anestesi lokal utama yang digunakan dalam berbagai disiplin medis dapat ditemukan dalam kelompok berikut:

ke)       Ester amino dari asam benzoat :

B)       Ester asam m-aminobenzoat :

C)       Ester asam p-aminobenzoat :

D)       Amida:

Dan)       Keton :

F)         kelompok lain  

2 . Sintesis anestesi lokal yang berasal dari ester amino asam benzoat

Obat yang paling representatif dari kelompok ini adalah kokain, hexylcaine, piperocaine, ethyl aminobenzoate, meprilcaine, amylocaine, cyclomethicaine dan propanocaine. Nama-nama ini menanggapi Denominasi Umum International (DCI), dan tidak harus sesuai dengan nama dagang masing-masing. Perlu ditekankan bahwa, secara umum, anestesi lokal dalam bentuk farmasi yang berbeda ditemukan sebagai garam hidroklorida yang sesuai, detail yang harus dipahami saat menyebutkan struktur kimia obat yang akan disintesis sebagai   contoh.

Selanjutnya akan dipaparkan beberapa sintesa secara mendetail, sebagai contoh penerapan metodologi sintesa yang dikenal dengan metode disconnection atau synthon. Tujuan yang dicari adalah untuk menyelidiki studi tentang sintesis kimia obat ini. ada   risalah khusus tentang farmakokinetik dan farmakodinamik molekul-molekul ini.

Analisis retrosintetik : Kehadiran amina sekunder dalam struktur massa , membuat kemungkinan memulai proses pemutusan oleh ikatan asil-oksigen tidak dapat dilakukan, yang paling umum terjadi pada ester, karena dalam reaksi yang sesuai pembentukan ester dan/atau amida akan bersaing. ikatan alkil-oksigen, yang berasal dari nukleofil karboksilat dan turunan halogenasi sebagai ekuivalen sintetik untuk digunakan dan sintesisnya tidak memerlukan reaksi kimia yang luar biasa.

Sintesis hexylcaine : Aminoalcohol yang dibutuhkan sebagai perantara disiapkan oleh   pembukaan epoksida yang sesuai dengan amina primer (nukleofilik) yang sesuai.

Analisis retrosintetik : Struktur dari massa 02, memungkinkan untuk memulai pemutusan dengan ikatan oksigen asil ester. Yang menimbulkan asil klorida dan alkohol amino sebagai ekuivalen sintetik. Reaksi ini menyajikan hasil yang lebih tinggi daripada asam karboksilat dan alkohol (sintesis Fischer), yang merupakan reaksi kesetimbangan. Di sisi lain, panjang gugus alkil dalam alkohol amino mengarah pada perolehannya dari reduksi gugus ester lain dan menyiapkan molekul terakhir ini dengan reaksi Michael antara senyawa karbonil tak jenuh α , β dan nukleofil α .- metilpiperidin.

Sintesis dari Piperokain :

Analisis retrosintetik : Struktur dari massa 03, membutuhkan fungsionalisasi sebelumnya, untuk dilanjutkan dengan pemutusan ikatan alkil-oksigen, untuk alasan yang dijelaskan dalam sintesis massa 01.

Pemisahan kedua molekul prekursor kemudian dilanjutkan, ikatan CN dari amida terputus dan operasi ini dilanjutkan hingga mencapai etil asetat dan toluena sebagai bahan awal.

Sintesis dari Meprilcaine : Pembuatan nitro tertbutil harus dilakukan dengan reaksi kondensasi jenis aldol, untuk menghindari persaingan reaksi eliminasi dalam reaksi substitusi, misalnya jika ingin menggunakan alkohol halida atau tertbutil sebagai zat antara.

Analisis retrosintetik : Proses pemutusan dimulai dengan ikatan asil-oksigen, pemutusan ikatan NC berikutnya dari alkohol amino, menemukan struktur epoksida tersubstitusi dan dimetilamina sebagai molekul prekursor. Epoksida dapat dibentuk dari keton dengan belerang ilida.

Sintesis amilokain : Molekul prekursor 2-butanon yang diperlukan dapat dibuat dari asam asetat dan reagen Gillman yang sesuai. Yang mengarah pada pembuatan epoksida dari keton yang sama, menggunakan masing-masing sulfur ilida, untuk memasukkan gugus tersebut   metilen (–CH ₂ -).

Analisis retrosintetik : Pemisahan dimulai dengan ikatan asil-oksigen gugus ester kemudian dilanjutkan dengan pemutusan dua molekul prekursor yang dihasilkan, hingga sampai pada benzena, toluena, keton dan asam asetat sebagai bahan awal.

Sintesis siklometain :

Dengan tujuan medis dan terapeutik, kokain telah disintesis di laboratorium kimia. Jelaskan kemungkinan rute sintesis kimia untuk kokain dari bahan sederhana.

Analisis retrosintetik : Pemisahan diawali oleh ikatan oksigen asil dari ester yang secara langsung melekat pada senyawa bisiklik, suatu aspek yang sangat menyederhanakan struktur dan membentuk molekul prekursor, lebih mudah ditangani dalam pemutusannya. Kemudian egnonin terbentuk, yang sama yang dipisahkan oleh kondensasi retro Claisen, untuk melanjutkan dengan retro Knoevenagel. Pemisahan selanjutnya berasal dari molekul prekursor yang mencapai asetilena dan formaldehida sebagai bahan awal.

Sintesis dari kokain :