Synthese von Lokalanästhetika aus Benzoesäure

Seitdem erlebt die Menschheit eine kontinuierliche und nachhaltige Entwicklung der Synthese neuer Moleküle mit anästhetischen Wirkstoffen:

      1925 synthetisierte Niescher Nupercain.

      1928 stellte Von Eisleb Tetracain (Pantocain) u

      1946 synthetisierten Lofgren und Lundquist Lognicain (Xylocain oder Lidocain).

      Dann erhielten Af Ekenstam und Egner 1954 die Synthese von Mepivacain (Scandicain).

      Später in den Jahren 1960 und 1964 wurden sie eingeführt klinische Medizin Prilocain (Citanest) und Marcain (Carbosterin).

      Schließlich wurden in den folgenden Jahren neue Anästhetika in die Medizin aufgenommen.

Lokalanästhetika sind Medikamente, die bei Anwendung auf einen bestimmten Körperbereich einen vorübergehenden und reversiblen Empfindlichkeitsverlust (thermisch, schmerzhaft und taktil) hervorrufen, ohne das Bewusstsein des Patienten zu beeinträchtigen.   Die Dauer der Wirkung des Arzneimittels hängt von der verwendeten Dosis, seiner chemischen Struktur, der Formulierung und der Darreichungsform des Arzneimittels ab.

Im Allgemeinen sprechen Lokalanästhetika auf unterschiedliche chemische Strukturen an, aber alle haben ähnliche Wirkungen oder unterschiedliche Intensitäten der anästhetischen Wirkung. Es kann jedoch versucht werden, sie in Benzoesäureester, Aminobenzoesäureester, Amide usw. einzuteilen.

1 . Chemische Struktur von Lokalanästhetika

Lokalanästhetika sind überwiegend schwache Basen und werden von einer Arengruppe gebildet,   Ester oder Amid, die dem Molekül lipophile Eigenschaften verleihen (die hauptsächlich die Wirksamkeit des Arzneimittels bestimmen), eine aliphatische tertiäre Aminogruppe (Alkyl oder Alicyclus), die dem Molekül seinen hydrophilen Charakter verleiht, und eine Alkyl-Zwischenkette, die die Teile verbindet das Aren mit dem Amin und ist für die Toxizität verantwortlich   des Medikaments.

Somit lassen sich die wichtigsten Lokalanästhetika, die in den verschiedenen medizinischen Disziplinen verwendet werden, in die folgenden Gruppen einteilen:

Zu)       Aminoester der Benzoesäure :

B)       Ester der m-Aminobenzoesäure :

C)       Ester der p-Aminobenzoesäure :

D)       Amide:

Und)       Ketone :

F)         andere Gruppen  

2 . Synthese von Lokalanästhetika aus Benzoesäureaminoestern

Die repräsentativsten Drogen dieser Gruppe sind Kokain, Hexylcain, Piperocain, Ethylaminobenzoat, Meprilcain, Amylocain, Cyclomethicain und Propanocain. Diese Namen reagieren auf Die Konfession Gemeinsam International (DCI) und entsprechen nicht notwendigerweise den jeweiligen Handelsnamen. Es ist hervorzuheben, dass Lokalanästhetika in ihren verschiedenen pharmazeutischen Formen im Allgemeinen als das entsprechende Hydrochloridsalz gefunden werden, ein Detail, das verstanden werden sollte, wenn die chemische Struktur der zu synthetisierenden Arzneimittel erwähnt wird   Beispiel.

Als nächstes wird die Synthese einiger von ihnen ausführlich vorgestellt, als Beispiel für die Anwendung der Synthesemethodik, bekannt als die Trennungs- oder Synthon-Methode.Die Reihenfolge der Exposition steht in keinem Verhältnis zu ihrer größeren oder geringeren Bedeutung, da die Ziel ist es, sich mit der Untersuchung der chemischen Synthese dieser Medikamente zu befassen. existieren   spezialisierte Abhandlungen über die Pharmakokinetik und Pharmakodynamik dieser Moleküle.

Retrosynthetische Analyse : Das Vorhandensein des sekundären Amins in der Struktur von der Mob , macht die bei Estern am häufigsten vorkommende Möglichkeit, den Spaltungsprozess durch die Acyl-Sauerstoff-Bindung einzuleiten, unmöglich, da bei der entsprechenden Reaktion die Bildung des Esters und/oder des Amids, das zur Spaltung verwendet wird, konkurrieren würde die Alkyl-Sauerstoff-Bindung, die aus einem Carboxylat-Nucleophil und einem halogenierten Derivat als zu verwendenden synthetischen Äquivalenten stammt und deren Synthese keine außergewöhnlichen chemischen Reaktionen erfordert.

Synthese von Hexylcain : Der als Zwischenprodukt benötigte Aminoalkohol wird durch die hergestellt   Öffnung des entsprechenden Epoxids mit dem entsprechenden primären (nucleophilen) Amin.

Retrosynthetische Analyse : Die Struktur von der Mob 02, ermöglicht es, die Trennung durch die Sauerstoffacylbindung des Esters einzuleiten. Als synthetische Äquivalente erhält man ein Acylchlorid und einen Aminoalkohol. Diese Reaktion zeigt eine höhere Ausbeute als die von Carbonsäure und Alkohol (Fischer-Synthese), die eine Gleichgewichtsreaktion ist. Andererseits führt die Länge der Alkylgruppe im Aminoalkohol dazu, dass man sie aus der Reduktion einer anderen Estergruppe erhält und dieses letzte Molekül durch die Michael-Reaktion zwischen einer α,β-ungesättigten Carbonylverbindung und dem α - Nucleophil herstellt . Methylpiperidin.

Synthese von Piperocain :

Retrosynthetische Analyse : Die Struktur von der Mob 03, erfordert aus den bei der Synthese erläuterten Gründen eine vorherige Funktionalisierung, um mit der Aufspaltung der Alkyl-Sauerstoff-Bindung fortzufahren der Mob 01.

Die Trennung der beiden Vorläufermoleküle wird dann fortgesetzt, die CN-Bindung des Amids wird getrennt und dieser Vorgang wird fortgesetzt, bis Ethylacetat und Toluol als Ausgangsmaterialien erreicht werden.

Synthese von Meprilcain : Die Herstellung von Nitro-tert.-butyl muss durch Kondensationsreaktionen vom Aldoltyp erfolgen, um die Konkurrenz von Eliminierungsreaktionen bei den Substitutionsreaktionen zu vermeiden, beispielsweise wenn man ein Halogenid oder tert.-Butylalkohol als Zwischenprodukt verwenden möchte.

Retrosynthetische Analyse : Der Trennungsprozess beginnt mit der Acyl-Sauerstoff-Bindung, die anschließende Trennung der NC-Bindung des Aminoalkohols, entdeckt die Struktur eines substituierten Epoxids und Dimethylamin als Vorläufermoleküle. Das Epoxid kann aus einem Keton mit Schwefelylid gebildet werden.

Amylocain-Synthese : Das erforderliche 2-Butanon-Vorläufermolekül kann aus Essigsäure und dem entsprechenden Gillman-Reagenz hergestellt werden. Was zur Herstellung des Epoxids aus dem gleichen Keton unter Verwendung des entsprechenden Schwefelylids führt, um die Gruppe einzuführen   Methylen (–CH ₂ -).

Retrosynthetische Analyse : Die Trennung beginnt mit der Acyl-Sauerstoff-Bindung der Estergruppe und setzt sich dann mit der Trennung der beiden erzeugten Vorläufermoleküle fort, bis Benzol, Toluol, Keton und Essigsäure als Ausgangsmaterialien erreicht werden.

Cyclomethicain-Synthese :

Zu hauptsächlich medizinischen und therapeutischen Zwecken wurde Kokain in Chemielabors synthetisiert. Beschreiben Sie einen möglichen chemischen Syntheseweg für Kokain aus einfachen Materialien.

Retrosynthetische Analyse : Die Trennung wird durch die Acylsauerstoffbindung des direkt an die bicyclische Verbindung gebundenen Esters initiiert, ein Aspekt, der die Struktur stark vereinfacht und Vorläufermoleküle bildet, die bei ihren Trennungen viel einfacher zu handhaben sind. Dann wird Egnonin gebildet, dasselbe, das durch eine Claisen-Retrokondensation getrennt wird, um mit einer Knoevenagel-Retro fortzufahren. Durch nachfolgende Trennungen entstehen Vorläufermoleküle, die bis hin zu Acetylen und Formaldehyd als Ausgangsmaterialien reichen.

Synthese von Kokain :