Синтез ИНДОЛОВ

(методом разъединений)

Индольная кольцевая система была обнаружена во многих природных соединениях, представляющих большой химический и биохимический интерес, поэтому считается, что она наиболее распространена в природе. Так, триптофан — незаменимая аминокислота, индиго — краситель, а индолил-3-уксусная кислота — гормон роста растений. С другой стороны, интерес к этим молекулам возникает из-за их фармакологического применения, например, суматриптана (антимигренозного средства) и фроватриптана, также антимигренозного средства.

Индол — бесцветное кристаллическое вещество с т.пл. 52°С, легко растворимое в большинстве органических растворителей, кристаллизуется из воды, имеет приятный запах и поэтому также используется в качестве парфюмерной основы.

Впервые он был получен в 1866 году путем нагревания оксиндола с цинковой пылью и стал важным коммерческим продуктом. Байер в 1869 году предложил следующий синтез:

Классическими методами синтеза индолов являются методы Фишера, Бишлера, Рейссерта и Леймгрубер-Батчо, Бартоли, Ларок, Гассман, Сугасава, Фукуяма, Хегедус и Доббс.

1.       синтез Фишера

Он заключается в нагревании фенилгидразонов кетонов или альдегидов с безводным хлоридом цинка, трехфтористым бором, полифосфорной кислотой или каким-либо другим кислотным катализатором с получением индолов. Катализируемая кислотой перегруппировка фенилгидразона происходит с отщеплением воды и NH ₃ . Электродонорные группы способствуют циклизации, а электроаттракторы препятствуют ей.

В случае асимметричных кетонов внутримолекулярная циклизация гидразона может приводить к двум изомерным индолам в различных соотношениях в зависимости от используемых условий, в сильнокислых средах может преобладать менее замещенный индол.

При наличии метазаместителей по отношению к азоту гидразона циклизация может происходить в двух положениях, что приводит к двум изомерным индолам:

Если заместитель G электроакцепторный, то два изомера (4- и 6-) образуются примерно в одинаковой пропорции. С другой стороны, если G является электронодонорным заместителем, то в основном образуется 6-замещенный изомер.Ретросинтетический анализ индола, образующегося в результате синтеза Фишера, можно рассматривать следующим образом:

MOb 119. Ретросинтетический анализ. Фундаментальное разъединение индолов, которые, как предполагается, образуются в результате синтеза Фишера, соответствует ретротранспозиции, которая проявляется в разъединении в МОБ 119. В результате разъединения образуется прекурсор, производный от фенилгидразина.

Синтез : из орто-нитротолуола образуется промежуточное производное фенилгидразина, необходимое для синтеза индолов Фишера, имин образуется с циклопентаноном, а при нагревании   толпа. 119

MOb 120. Ретросинтетический анализ.   Ретро-транспозиция толпа 120, позволяет увидеть структуры кетона и производного фенилгидразина, использованных при его синтезе.

Синтез. ОН исходной молекулы защищается, образуя циклический ацеталь, а нитрогруппа восстанавливается для последующего диазотирования аминогруппы.

Восстановление образующегося диазосоединения сульфитом натрия позволяет получить производное фенилфидразина, которое соединяется с циклогексаноном, что затем приводит к в   МОБ 120

1.       синтез БИСХЛЕРА

Он состоит из катализируемой кислотой циклизации α-ариламинокетона, который получают из анилина и α-галогенкарбонила. При использовании N-ацилированных α-аминокетонов циклизация более контролируема и позволяет получать замещенные индолы в гетероциклическом кольце.

МОБ 121 . Ретросинтетический анализ. толпа 3-фенил-1H-индол может быть перенесен двумя IGF к структуре, разъединяемой связью CC, как это было предложено в синтезе Бишлера. Анилин является хорошей исходной молекулой для синтеза толпа 121

Синтез.   Исходя из анилина, можно получить требуемый амид, который затем будет реагировать с α-бромбензофеноном с образованием молекулы, которая циклизуется с ПФК. Применение основания, такого как КОН, и нагревание образует толпа 121

МОБ 122 . Ретросинтетический анализ.   толпа 122, 1,2-диэтил-1Н-индол отсоединяется, как и предсказывает синтез Бишлера. что движет   к анилину как к простому и доступному исходному материалу.

Синтез. И снова синтез толпа 122, с анилином и по Бишлеру синтез индолов   используется позже   альфа-бромбутаналь

2.       РЕЙССЕРТ синтез

В этом методе важно, чтобы атомы водорода заместителя в орто-положении к нитрогруппе были достаточно кислыми, и поэтому нуклеофил гарантированно при его образовании соединяется с карбонильным соединением.

МОБ 123 . Ретросинтетический анализ. толпа Является производным индола, что можно считать его отсоединением с учетом синтеза индолов Рейссерта. Таким образом, человек приходит   к п-ксилолу в качестве исходного материала.

Синтез. п-ксилол превращается в нитропроизводное в качестве необходимого промежуточного продукта для циклизации,   декарбоксилат и, таким образом, образуют толпа 123.

МОБ 124 . Ретросинтетический анализ.   толпа вы начинаете отключаться по наиболее подходящей вам стратегии, связывать ее с синтезом   Reissert.

Синтез. Исходный материал, предлагаемый для синтеза в МОБ 124, можно получить из бензола.

3.       Синтез ЛЕЙМГРУБЕРА-БАЧО

Как и в предыдущем методе, должна быть гарантирована кислотность заместителя в орто-положении к нитрогруппе, необходимый электрофил обеспечивается аминодиацеталем.

MOb 125. Ретросинтетический анализ.   Стратегия отключения, возникающая в результате синтеза Леймгрубера-Бачо, используется для толпа 125,

Синтез. Промежуточный продукт 2,4-диметил-1-нитробензол может быть получен из бензола и продолжен по реакциям, предусмотренным в методе Леймгрубера-Бачо, для синтеза толпа 125.

МОБ 126 . Ретросинтетический анализ. Метильная группа при С2 индола заставляет разрывы быть связанными с присутствием ацетиленовой группы, которая в конечном итоге соединится с аминогруппой. МОБ 126, таким образом, может быть синтезирован из 1-бром-2-нитробензола.

Синтез. Чтобы ввести ацетиленовую группу в бензол, магнийорганическое соединение взаимодействует с ацетиленом.   Циклизация происходит в результате реакции аминогруппы с тройной связью. Следующие реакции позволяют получить толпа 126.

Другие синтезы индолов, также важные, следующие:

Синтез ГЕГЕДУС :

Синтез Фукуямы :

Синтез СУГАСАВА :

Синтез Гассмана :

Синтез БАРТОЛИ:

Синтез ДОББС :

Синтез КАСТРО:

ЛАРОК Синтез: