Sintesis INDOLES

(Dengan metode pemutusan)

Sistem cincin indole telah ditemukan di banyak senyawa alami yang memiliki kepentingan kimia dan biokimia yang besar, oleh karena itu dikatakan paling melimpah di alam. Jadi, triptofan adalah asam amino esensial, nila adalah pewarna, dan asam indolil-3-asetat adalah hormon pertumbuhan tanaman. Di sisi lain, minat terhadap molekul ini muncul dari penggunaan farmakologisnya, contohnya sumatriptan (antimigrain) dan frovatriptan, juga antimigrain.

Indole adalah padatan kristal tidak berwarna dengan suhu mp 52°C, mudah larut dalam sebagian besar pelarut organik dan mengkristal dari air, memiliki bau yang menyenangkan dan karena itu juga digunakan sebagai bahan dasar parfum.

Ini pertama kali disiapkan pada tahun 1866 dengan memanaskan oxindole dengan debu seng dan telah menjadi produk komersial yang penting. Baeyer pada tahun 1869 mengusulkan sintesis berikut:

Metode sintesis klasik untuk indoles adalah dari Fischer, Bischler, Reissert dan Leimgruber-Batcho, Bartoli, Larock, Gassman, Sugasawa, Fukuyama, Hegedus, dan Dobbs.

1.       sintesis FISCHER

Ini terdiri dari pemanasan fenilhidrazon keton atau aldehida, dengan seng klorida anhidrat, boron trifluorida, asam polifosfat, atau beberapa katalis asam lainnya, untuk menghasilkan indol. Penataan ulang fenilhidrazon dengan katalis asam terjadi dengan eliminasi air dan NH ₃ . Gugus elektrodonor mendukung siklisasi dan elektroatraktor menghalanginya.

Dengan keton asimetris, siklisasi intramolekul hidrazon dapat menyebabkan dua indol isomerik dalam proporsi yang berbeda tergantung pada kondisi yang digunakan; dalam media yang sangat asam, indol yang kurang tersubstitusi dapat mendominasi.

Ketika ada substituen meta, sehubungan dengan nitrogen hidrazon, siklisasi dapat berlangsung di dua posisi, yang mengarah ke dua indol isomer:

Jika substituen G adalah penarikan elektro, kedua isomer (4- dan 6-) terbentuk dengan perbandingan yang kira-kira sama. Di sisi lain, jika G adalah substituen penyumbang elektron, isomer tersubstitusi 6 terbentuk terutama.Analisis retrosintetik indol yang dibentuk oleh sintesis Fischer dapat dianggap sebagai berikut:

MOb 119. Analisis retrosintetik. Pemisahan mendasar dalam indol yang seharusnya dibentuk oleh sintesis Fischer sesuai dengan retro-transposisi, yang ditunjukkan dalam pemutusan itu Massa 119. Pemutusan yang terjadi menghasilkan prekursor yang berasal dari fenilhidrazin.

Sintesis : Dari orto-nitrotoluena, turunan antara fenilhidrazin dihasilkan, diperlukan dalam sintesis indol Fischer, imina dibentuk dengan siklopentanon, dan dengan pemanasan   MOb. 119

MOb 120. Analisis retrosintetik.   Transposisi retro dari massa 120, memungkinkan untuk melihat struktur keton dan turunan fenilhidrazin, yang digunakan dalam sintesisnya.

Perpaduan. OH dari molekul awal dilindungi, membentuk asetal siklik dan gugus nitro direduksi untuk kemudian diazotasikan amino.

Pengurangan senyawa diazo yang terbentuk dengan natrium sulfit, memungkinkan diperolehnya turunan fenilfidrazin, yang digabungkan dengan sikloheksanon, yang kemudian mengarah ke itu   Massa 120

1.       sintesis BISCHLER

Ini terdiri dari siklisasi yang dikatalisis asam dari α-arylaminoketone, yang dibuat dari anilin dan α-halocarbonyl. Menggunakan N-asilasi α-aminoketon, siklisasi lebih dapat dikontrol dan memungkinkan diperolehnya indola tersubstitusi dalam cincin heterosiklik

MOb 121 . Analisis retrosintetik. MOb 3-fenil-1H-indole, dapat dibawa oleh dua IGF menuju suatu struktur, dapat dipisahkan oleh ikatan CC, seperti yang diusulkan oleh sintesis Bischler. Anilin adalah molekul awal yang baik untuk sintesis massa 121

Perpaduan.   Dimulai dari anilin, dapat diperoleh amida yang dibutuhkan, yang kemudian akan bereaksi dengan α-bromo benzofenon, membentuk molekul yang tersiklis dengan PPA. Penerapan basa seperti KOH dan panas, terbentuk massa 121

MOb 122 . Analisis retrosintetik.   MOb 122, 1,2-dietil-1H indol terputus seperti yang diperkirakan oleh sintesis Bischler. apa yang mendorong   menjadi anilin sebagai bahan awal yang sederhana dan terjangkau.

Perpaduan. Sekali lagi, sintesis dari massa 122, dengan anilin dan menurut sintesis indol Bischler   digunakan nanti   butanal alfa-bromo

2.       sintesis REISSERT

Dalam metode ini, hidrogen dari substituen pada posisi orto ke gugus nitro harus cukup asam, dan oleh karena itu nukleofil dijamin dalam pembentukannya, untuk bergabung dengan senyawa karbonil.

MOb 123 . Analisis retrosintetik. MOb Ini adalah turunan dari indol, yang dapat dianggap pemutusannya, dengan mempertimbangkan sintesis indol Reissert. Dengan cara ini, seseorang tiba   menjadi p-xilena sebagai bahan awal.

Perpaduan. p-xilena diubah menjadi turunan nitro, sebagai perantara yang diperlukan, untuk siklisasi,   dekarboksilat dan dengan demikian terbentuk massa 123.

MOb 124 . Analisis retrosintetik.   MOb Anda mulai memutuskan sesuai dengan strategi yang paling cocok untuk Anda, untuk menghubungkannya dengan sintesis   Masukkan kembali.

Perpaduan. Bahan awal yang diusulkan untuk sintesis itu Massa 124, dapat dibuat dari benzena.

3.       Sintesis LEIMGRUBER-BATCHO

Seperti pada metode sebelumnya, keasaman substituen pada posisi orto ke gugus nitro harus dijamin, elektrofil yang dibutuhkan disediakan oleh aminodiasetal.

MOb 125. Analisis retrosintetik.   Strategi pemutusan yang muncul dari sintesis Leimgruber-Batcho digunakan untuk massa 125,

Perpaduan. Zat antara 2,4-dimetil-1-nitrobenzena dapat dibuat dari benzena dan dilanjutkan dengan reaksi yang disediakan dalam metode Leimgruber-Batcho, untuk sintesis massa 125.

MOb 126 . Analisis retrosintetik. Gugus metil pada C2 dari indole memaksa pemutusan dihubungkan dengan adanya gugus asetilena, yang pada akhirnya akan bergabung dengan gugus amino. Itu Massa 126, dengan demikian dapat disintesis dari 1-bromo-2-nitrobenzene.

Perpaduan. Untuk memasukkan gugus asetilena ke dalam benzena, organomagnesium direaksikan dengan asetilena.   Siklisasi dihasilkan oleh reaksi gugus amino dengan ikatan rangkap tiga. Reaksi berikut memungkinkan untuk terbentuk massa 126.

Sintesis indoles lainnya, yang juga penting, adalah sebagai berikut:

Sintesis HEGEDUS :

Sintesis FUKUYAMA :

Sintesis SUGASAWA :

Sintesis Gassman :

Sintesis BARTOLI:

Sintesis DOBBS :

Sintesis CASTRO:

Sintesis LAROCK: