Синтез гетероциклов путем внутримолекулярной циклизации

Информация о материале
ОРГАНИЧЕСКИЙ СИНТЕЗ
Просмотров: 24380

СИНТЕЗ ГЕТЕРОЦИКЛОВ МЕТОДОМ ВНУТРИМОЛЕКУЛЯРНОГО ЦИКЛИРОВАНИЯ

Достаточно подробно изучено применение ряда внутримолекулярных и межмолекулярных реакций образования карбоциклических систем , таких как внутримолекулярные реакции конденсации альдольного типа, внутримолекулярное ацилирование, алкилирование, реакция циклизации Дильса-Альдера, электроциклические, сигматропные реакции, и т. д. и т. д.

Построение гетероциклических систем также использует те же самые реакции, с тем отличием, что гетероциклическая система должна присутствовать или содержать по крайней мере один атом, отличный от углерода. Наиболее распространены азот, кислород, сера и фосфор.

Циклическая система синтезируемой молекулы может происходить в результате модификации циклической системы, присутствующей в одном из реагентов, участвующих в синтезе, или быть результатом циклизации нециклических предшественников, которая была построена в ходе развития синтеза. внутримолекулярной циклизацией или методами, основанными на межмолекулярной циклизации (циклоприсоединения).

1. Внутримолекулярная циклизация

Общие закономерности разъединения гетероциклов, возникающих в результате внутримолекулярной циклизации, были адекватно систематизированы Дж. И. Боррелем. , те же, что и в этом разделе (Het = N, O, S)

1.        В синтезе моноциклического соединения замыкание кольца обычно включает образование связи углерод-гетероатом.

Модель:

model1.png

Пример:

ejemplo1.png

2.        Если система содержит два соседних гетероатома, замыкание кольца не приводит к образованию связи между ними. Исключением являются циклизации по нитро-, нитрозо- или диазониевым группам.

model2a.png

model2b.png

Пример :

ejemplo2.png

3.        Если молекула-мишень является бициклической с гетероциклическим кольцом, слитым с бензольным кольцом, обычно исходное соединение всегда представляет собой подходящее орто-дизамещенное производное бензола.

Модель:

model3.png

Пример:

ejemplo3.png


БОРРЕЛЛ ДЖИ   «Введение в ретросинтетический анализ» . Глава. 8. Лаборатория синтеза. Группа молекулярной инженерии (GEM). Химический институт Сарриа, Университет Рамона Лулля. Испания. (Поддержка слайдов для занятий)

1.1. Модели внутримолекулярной циклизации

Для того чтобы понять образование гетероциклов путем внутримолекулярной циклизации, необходимо учитывать, что как субстраты, так и образующиеся промежуточные и конечные продукты обычно представляют собой различные таутомерные формы, из которых необходимо выбрать наиболее полезный таутомер. провести разъединение или идентифицировать соответствующие синтоны.

Можно назвать три модели внутримолекулярной циклизации и соответствующих разрывов:

Насыщенная модель:

modelsatu1.png

α-ненасыщенная модель

modelinsatu.png

α-карбонильная модель

modelcarbonilo.png

1.1.1.      насыщенная модель

Прямое отключение C-Het, происходит только в некоторых частных случаях, чаще встречается, предварительно превращая его в   α-ненасыщенная или α-карбонильная модель, как показано на следующей схеме:

modelsatu2.png

Предложите схему синтеза из простых и доступных материалов следующих молекул:

МОБ 65

mob_65.png

…

МОБ 66

mob_66.png

…

моб 67

mob_67.png

МОБ 65 . Ретросинтетический анализ .   толпа , могут быть предварительно функционализированы в сторону α -карбонильной модели или ненасыщенной модели, чтобы найти молекулы-предшественники, которые легче разъединить. Путь, который предлагается АГФ , согласно (b), является наиболее подходящим, поскольку требует меньшего количества стадий для синтеза.

mobsol_65.png

Синтез. Начинается с ацилирования бензола по Фриделю-Крафтсу с одной стороны и с бромирования этилацетата с другой по ХВЗ Следующие стадии требуют работы в основной среде и в конце переходим к гидрированию ненасыщенных центров достигать толпа 65.

mobsolb_65.png

Моб. 66. Ретросинтетический анализ . Атака нуклеофильного N на β-углерод по отношению к сложноэфирной группе (MOb 66) заставляет думать, что он был образован внутримолекулярным сопряженным присоединением амина по Михаэлю к α, β-ненасыщенному сложному эфиру. Разъединение CN приводит к другим обычным разъединениям, пока не будут достигнуты простые исходные материалы.  

mobsol_66.png

синтез . О-метилбензальдегид при необходимости можно получить по реакции Гаттермана-Коха с пара-метилсульфоновой кислотой. Остальные реакции, для синтеза толпа. 66, позволяют думать, что при синтезе они будут получены с приемлемым выходом.

mobsolb_66.png

MOb 67. Ретросинтетический анализ. Как и в предыдущем примере, связь CO в положении β к сложноэфирной группе, в толпа 67, предлагает разъединение по указанному звену, которое должно было образоваться в результате реакции   внутримолекулярного Михаэля спирта на α,β ненасыщенном СО.

mobsol_67.png

Синтез. Синтез толпа 67, требует, чтобы к нему обращались двояко, поэтому он оказывается сходящимся и на последней стадии, при образовании циклического эфира, требуется основание, которое превращает спирт в его алкоксид, более нуклеофильный.

mobsolb_67.png

1.1.2.      α-ненасыщенная модель

modelinsatu2.png

Предложите схему синтеза из простых и доступных материалов следующих молекул:

Моб: 68

mob_68.png

Моб: 69

mob_69.png

МОБ: 70

mob_70.png

Моб: 71

mob_71.png

MOb 68. Ретросинтетический анализ . Процесс отключения толпа , можно столкнуться с двумя альтернативами. (а) требует получения промежуточного соединения 1,4-дикарбонила и (б) промежуточного соединения γ-гидроксикетона.

mobsol_68.png

Синтез. Способы отключения, толпа 68, генерируют два маршрута синтеза, одинаково действительные. Предлагается конструкция, основанная на варианте отключения (б), который требует временной защиты кетоновой группы на одной из ее стадий.

mobsolb_68.png

МОБ 69 . Ретросинтетический анализ. Отключение фуранового кольца приводит к синтону.   или синтетический эквивалент 1,4-диСО, который в соответствии с этой моделью разъединяется с образованием алогичного электрофильного синтона.

mobsol_69.png

синтез .   Использование LDA достаточно, чтобы гарантировать, что енолят ацетофенона, как нуклеофила, заменит галоген галогенированного кетона, поэтому нет необходимости осуществлять контроль над этой молекулой.Образование фурана требует кислотного катализа.

mobsolb_69.png

Моб. 70 . Ретросинтетический анализ .   Этот MOb является производным пиридина, его структура характерна для продуктов, образующихся в синтезе пиридина Ханша, то есть пиридиновый цикл должен образовываться из альдегида и двух молей соединения 1,3-диСО и окислять промежуточный дигидрохинон. сформированный .

mobsol_70.png

Синтез : Необходимый кетоэфир для реакции с бензальдегидом предварительно получают конденсацией Клайзена этилацетата. А в качестве окислителя на последнем этапе образовывать толпа 70, можно использовать DDQ

mobsolb_70.png

МОБ 71 . Ретросинтетический анализ.   толпа Он имеет пиридиновое кольцо в качестве заместителя бензольного кольца хинолина. Таким образом, предпочтительнее думать сначала об образовании этой структуры, чтобы ретроанализ начинался с пиридиновой структуры хинолина.

mobsol_71.png

Одновременное отсоединение кетона и амина показывает, что анилин и карбонильное соединение конденсировались. Поскольку введение бензольного кольца в пиридин маловероятно, выбирается стратегия построения пиридинового кольца из соответствующих производных ацетилидов.

синтез .   Нитрильные эфиры вместе с м-нитробензальдегидом обеспечивают межмолекулярную циклизацию с образованием производного гидропиридина, которое окисляется до пиридина концентрированной HNO 3 .

Затем он   нитрогруппа позволяет построить пиридиновое кольцо хинолина путем реакций конденсации с подходящим соединением диСО. этилирование принадлежащий аминогруппа, позволяет образовывать   толпа 71.

mobsolb_70.png

1.1.3.      α-карбонильная модель

modelcarbonilo2.png

Предложите план синтеза из простых материалов следующих молекул:

Моб: 72

mob_72.png

Моб: 73

mob_73.png

Моб: 74

mob_74.png                                                                                                                      

MOb 72. Ретросинтетический анализ . Этот MOb представляет собой тетрагидропиранон, он разъединен связью S-CO. Следующие IGF позволяют образовывать предшественник 1,5-diCO, который при отсоединении дает исходные материалы.

mobsol72.png

Синтез.   Конденсация Михаэля между α, β-ненасыщенным эфиром и ацетальдегидом в основной среде образует 1,5-альдегидный эфир, который после восстановления группы CHO до спирта тиомочевиной может иметь молекулу-предшественник, которая будет действовать на сложный эфир, образуя толпа 72.

mobsolb_72.png

MOb 73. Ретросинтетический анализ . Разрыв амидной связи лактама приводит к образованию первой молекулы-предшественника, которая представляет собой γ. аминоэфир, который образуется между первичным амином и γ-бромэфир и, следовательно, γ-гидроксиэфир, которые реагируют между энолатом этилацетата и эпоксидом в качестве простых и доступных исходных материалов.

mobsol_73.png

Синтез : Эпоксид и ацетат   этил - это реагенты, которые реагируют с образованием γ -гидроэфира. OH заменяется бромом на PBr 3   и это реагирует с метиламином. с образованием молекулы-предшественника, замыкающейся в лактамное кольцо, с образованием толпа 73.

mobsolb_73.png

MOb 74. Ретросинтетический анализ .   толпа речь идет о химиотерапевтическом препарате Грам (-) РОЗОКСАЦИН, который с помощью ИФР образует лактам с пятизвенным циклом, который при разъединении образует молекулу-предшественник   производное аминоэфира   нитроэфира. Нитроэфир представляет собой аддукт, который может быть образован нитродиенофилом и диеном. Для образования диена требуется реакция Виттига.

mobsol_74.png

синтез .   Первоначально используют конденсацию ароматического альдегида с нитрометаном; для восстановления нитрогруппы группы ОН защищены.

Получение промежуточного аминоэфира протекает по простым реакциям, как и образование пятичленного лактама. Лактам подвергают селективному восстановлению с помощью LiAlH 4 , а затем гидрируют двойную связь с получением толпа 74.

mobsolb_74.png