Sintesis heterosiklik dengan siklisasi intramolekul

Detail
SINTESIS ORGANIK
Dilihat: 24815

SINTESIS HETEROSIKAL DENGAN SIKLASI INTRAMOLEKULER

Penerapan beberapa reaksi intramolekul dan antarmolekul untuk pembentukan sistem karbosiklik telah dipelajari dengan cukup detail, seperti reaksi kondensasi intramolekul tipe aldol, asilasi intramolekul, alkilasi, dan reaksi siklisasi Diels-Alder. , reaksi elektrosiklik, sigmatropik, dll. dll.

Konstruksi sistem heterosiklik juga menggunakan reaksi yang sama ini, dengan kekhususan bahwa sistem heterosiklik harus ada atau mengandung setidaknya satu atom selain karbon. Yang paling umum adalah nitrogen, oksigen, belerang dan fosfor.

Sistem siklik molekul yang akan disintesis dapat berasal dari modifikasi sistem siklik yang terdapat pada salah satu reagen yang terlibat dalam sintesis atau merupakan hasil siklisasi anteseden nonsiklik dan yang telah dibangun dalam pengembangan sintesis. dengan siklisasi intramolekul atau dengan metode berdasarkan siklisasi antarmolekul (sikloadisi).

1. Siklisasi intramolekul

Aturan umum untuk pemutusan heterosiklik yang berasal dari siklisasi intramolekul, disistematisasi secara memadai oleh JI Borrell , sama seperti yang diasumsikan pada bagian ini (Het = N, O, S)

1.        Dalam sintesis senyawa monosiklik, penutupan cincin umumnya melibatkan pembentukan ikatan karbon-heteroatom.

Model:

model1.png

Contoh:

ejemplo1.png

2.        Jika sistem mengandung dua heteroatom yang berdekatan, penutupan cincin tidak biasa menghasilkan pembentukan ikatan di antara keduanya. Pengecualian adalah siklisasi pada kelompok nitro, nitroso atau diazonium.

model2a.png

model2b.png

Contoh :

ejemplo2.png

3.        Jika molekul target adalah bisiklik, dengan cincin heterosiklik menyatu dengan cincin benzena, biasanya senyawa awal selalu berupa turunan benzena terdisubstitusi orto yang sesuai.

Model:

model3.png

Contoh:

ejemplo3.png


BORELL JI   "Pengantar Analisis Retrosintetik" . Bab. 8. Laboratorium Sintesi. Kelompok Rekayasa Molekuler (GEM). Institut Kimia Sarriá, Universitas Ramon Llull. Spanyol. (Mendukung Slide untuk Kelas)

1.1. Model untuk siklisasi intramolekul

Untuk memahami pembentukan heterosiklik melalui siklisasi intramolekul, perlu diperhatikan bahwa baik substrat maupun produk antara dan akhir yang terbentuk, biasanya menghadirkan berbagai bentuk tautomer, dari mana perlu untuk memilih tautomer yang paling berguna. untuk melakukan pemutusan atau untuk mengidentifikasi synton yang sesuai.

Tiga model untuk siklisasi intramolekul dan pemutusan yang sesuai dapat disebutkan:

Model jenuh:

modelsatu1.png

model α-tak jenuh

modelinsatu.png

model α-karbonil

modelcarbonilo.png

1.1.1.      model jenuh

Pemutusan langsung C-Het, hanya terjadi pada beberapa kasus tertentu, lebih umum, sebelumnya mengubahnya menjadi   model α-tak jenuh atau α-karbonil, seperti dapat dilihat pada skema berikut:

modelsatu2.png

Usulkan desain sintesis, dari bahan yang sederhana dan terjangkau, untuk molekul-molekul berikut:

MO 65

mob_65.png

…

MOb 66

mob_66.png

…

massa 67

mob_67.png

MOb 65 . Analisis retrosintetik .   MOb , sebelumnya dapat difungsikan, menuju model α -karbonil atau model tak jenuh, untuk menemukan molekul prekursor, yang dapat lebih mudah dipisahkan. Jalan yang diusulkan AGF , menurut (b), adalah yang paling tepat, karena membutuhkan lebih sedikit langkah, untuk sintesis.

mobsol_65.png

Perpaduan. Ini dimulai dengan asilasi Friedel-Crafts benzena di satu sisi dan di sisi lain dengan brominasi etil asetat, menurut HVZ. Tahapan berikut membutuhkan kerja dalam media dasar dan pada akhirnya kita melanjutkan ke hidrogenasi pusat tak jenuh untuk mencapai massa 65.

mobsolb_65.png

Massa. 66. Analisis Retrosintetik . Serangan nukleofilik N pada karbon β, dalam kaitannya dengan gugus ester, (MOb 66) mengarah pada anggapan bahwa ia dibentuk oleh penambahan amina Michael terkonjugasi intramolekul pada ester tak jenuh α, β. Pemutusan C-N memunculkan pemutusan umum lainnya, hingga mencapai bahan awal yang sederhana.  

mobsol_66.png

sintesis . O-metil benzaldehida dapat dibuat, jika perlu, dengan reaksi Gattermann-Koch pada asam para-metil sulfonat. Sisa reaksi, untuk sintesis MOb. 66, izinkan kami untuk berpikir bahwa mereka akan diproduksi dengan hasil yang dapat diterima dalam sintesis.

mobsolb_66.png

MOb 67. Analisis retrosintetik. Seperti pada contoh sebelumnya, ikatan CO pada posisi β ke gugus ester, in massa 67, menyarankan pemutusan dengan tautan tersebut, yang seharusnya dibentuk oleh reaksi   intramolekul Michael dari alkohol pada α,β tak jenuh CO.

mobsol_67.png

Perpaduan. Sintesis dari massa 67, mensyaratkan bahwa itu ditujukan dalam dua cara, sehingga ternyata konvergen dan pada tahap terakhir, dalam pembentukan eter siklik, diperlukan basa, yang mengubah alkohol menjadi alkoksidanya, yang lebih nukleofilik.

mobsolb_67.png

1.1.2.      model α-tak jenuh

modelinsatu2.png

Usulkan desain sintesis dari bahan yang sederhana dan terjangkau, untuk molekul berikut:

MOb: 68

mob_68.png

MOb: 69

mob_69.png

MOb: 70

mob_70.png

MOb: 71

mob_71.png

MOb 68. Analisis retrosintetik . Proses pemutusan massa , dapat dihadapkan pada dua alternatif. (a) memerlukan pembuatan zat antara 1,4-dikarbonil dan (b) zat antara γ-hidroksiketon.

mobsol_68.png

Perpaduan. Cara pemutusan, dari massa 68, menghasilkan dua rute sintesis, sama-sama valid. Sebuah desain berdasarkan alternatif pemutusan (b) diusulkan, yang memerlukan proteksi sementara gugus keton dalam salah satu tahapannya.

mobsolb_68.png

MOb 69 . Analisis retrosintetik. Pemutusan cincin furanic mengarah ke synthon   atau ekuivalen sintetik 1,4-diCO, yang dipisahkan menurut model ini untuk menghasilkan sinton elektrofilik yang tidak logis.

mobsol_69.png

sintesis .   Penggunaan LDA cukup untuk menjamin enolat asetofenon, sebagai nukleofil, untuk menggantikan halogen dari keton terhalogenasi, sehingga tidak perlu melakukan kontrol terhadap molekul ini.Pembentukan furan memerlukan katalisis asam.

mobsolb_69.png

Massa. 70 . Analisis retrosintetik .   MOb ini adalah turunan piridin, struktur yang disajikannya adalah karakteristik dari produk yang terbentuk dalam sintesis piridin Hansch, yaitu, siklus piridin harus dibentuk dari aldehida dan dua mol senyawa 1,3-diCO dan mengoksidasi perantara dihidrokuinon terbentuk .

mobsol_70.png

Sintesis : Ketoester yang diperlukan untuk bereaksi dengan benzaldehida sebelumnya dibuat dengan kondensasi Claisen dari etil asetat. Dan sebagai oksidan pada langkah terakhir, untuk membentuk massa 70, DDQ dapat digunakan

mobsolb_70.png

MOb 71 . Analisis retrosintetik.   MOb Ini memiliki cincin piridin sebagai substituen pada cincin benzena dari quinoline. Sedemikian rupa sehingga lebih disukai, untuk memikirkan terlebih dahulu tentang pembentukan struktur ini, sehingga retroanalisis dimulai dengan struktur piridin dari quinoline.

mobsol_71.png

Pemutusan serentak, pada keton dan amina, menunjukkan anilin dan senyawa karbonil telah terkondensasi. Karena pengenalan cincin benzena ke dalam piridin tidak mungkin, strategi membangun cincin piridin dari turunan asetilida yang sesuai diambil.

sintesis .   Ester nitril, bersama dengan m-nitrobenzaldehida, memungkinkan siklisasi antarmolekul untuk membentuk turunan hidropiridin yang dioksidasi menjadi piridin dengan konsentrasi HNO 3 .

Kemudian dia   gugus nitro, memungkinkan untuk membangun cincin kinolin piridin, melalui reaksi kondensasi dengan senyawa diCO yang sesuai. etilasi dari gugus amino, memungkinkan untuk terbentuk   massa 71.

mobsolb_70.png

1.1.3.      model α-karbonil

modelcarbonilo2.png

Usulkan rencana sintesis, dari bahan sederhana, untuk molekul berikut:

MOb: 72

mob_72.png

MOb: 73

mob_73.png

MOb: 74

mob_74.png                                                                                                                      

MOb 72. Analisis retrosintetik . Ini MOb adalah tetrahydropyranone, itu terputus oleh ikatan S-CO. IGF berikut memungkinkan pembentukan prekursor 1,5-diCO, yang, ketika dilepas, menyediakan bahan awal.

mobsol72.png

Perpaduan.   Kondensasi Michael antara ester tak jenuh α, β dan asetaldehida dalam medium basa, membentuk ester 1,5-aldehida, yang setelah mereduksi gugus CHO menjadi alkohol dengan tiourea dimungkinkan untuk memiliki molekul prekursor yang akan bekerja pada kelompok ester, untuk membentuk massa 72.

mobsolb_72.png

MOb 73. Analisis retrosintetik . Pemutusan ikatan laktam amido menghasilkan molekul prekursor pertama, yaitu γ. amino ester, yang terbentuk antara amina primer dan γ-bromoester dan akibatnya γ-hidroksiester, yang direaksikan antara etil asetat enolat dan epoksida sebagai bahan awal yang sederhana dan terjangkau.

mobsol_73.png

Sintesis : Epoksida dan asetat   etil adalah reaktan yang bereaksi membentuk γ -hidroester. OH digantikan oleh brom dengan PBr 3   dan ini bereaksi dengan metilamin. untuk membentuk molekul prekursor yang menutup cincin laktam, untuk membentuk massa 73.

mobsolb_73.png

MOb 74. Analisis retrosintetik .   MOb yang dimaksud, apakah obat kemoterapi, Gram (-) ROSOXACIN, yang oleh IGF, membentuk laktam dengan siklus lima tautan, yang bila terputus, membentuk molekul prekursor   turunan amino ester   dari nitroester. Nitroester adalah adukan yang dapat dibentuk dari nitro dienofil dan diena. Diena membutuhkan reaksi Wittig untuk pembentukannya.

mobsol_74.png

sintesis .   Awalnya, kondensasi aldehida aromatik dengan nitrometana digunakan; untuk mengurangi gugus nitro, gugus OH dilindungi.

Pembuatan aminoester perantara berlangsung dengan reaksi sederhana, serta pembentukan laktam beranggota lima. Laktam mengalami reduksi selektif dengan LiAlH 4 , dan kemudian ikatan rangkap dihidrogenasi, untuk menghasilkan massa 74.

mobsolb_74.png