Synthese von Heterocyclen durch intramolekulare Cyclisierung

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SYNTHESE VON HETEROZYKLEN DURCH INTRAMOLEKULARE ZYKLUSUNG

Die Anwendung mehrerer intramolekularer und intermolekularer Reaktionen zur Bildung carbocyclischer Systeme wurde ausreichend detailliert untersucht, wie intramolekulare Kondensationsreaktionen vom Aldoltyp, intramolekulare Acylierung, Alkylierung und die Diels-Alder-Cyclisierungsreaktion. , elektrocyclische, sigmatrope Reaktionen, usw. usw

Der Aufbau von heterocyclischen Systemen verwendet ebenfalls diese gleichen Reaktionen, mit der Besonderheit, dass das heterocyclische System vorhanden sein muss oder mindestens ein anderes Atom als Kohlenstoff enthalten muss. Die häufigsten sind Stickstoff, Sauerstoff, Schwefel und Phosphor.

Das cyclische System des zu synthetisierenden Moleküls kann aus der Modifikation eines cyclischen Systems stammen, das in einem der an der Synthese beteiligten Reagenzien vorhanden ist, oder das Ergebnis der Cyclisierung nicht-cyclischer Vorläufer sein, die bei der Entwicklung der Synthese aufgebaut wurden durch intramolekulare Cyclisierung oder durch Methoden, die auf intermolekularen Cyclisierungen (Cycloadditionen) basieren.

1. Intramolekulare Cyclisierung

Die allgemeinen Regeln für die Trennung von Heterocyclen, die aus einer intramolekularen Cyclisierung stammen, wurden von JI Borrell angemessen systematisiert _, die gleichen wie in diesem Abschnitt angenommen (Het = N, O, S)

1. Bei der Synthese einer monocyclischen Verbindung beinhaltet der Ringschluss im Allgemeinen die Bildung einer Kohlenstoff-Heteroatom-Bindung.

Modell:

Beispiel:

2. Wenn das System zwei benachbarte Heteroatome enthält, ist es ungewöhnlich, dass der Ringschluss zur Bildung einer Bindung zwischen ihnen führt. Ausnahmen sind Cyclisierungen an Nitro-, Nitroso- oder Diazoniumgruppen.

Beispiel :

3. Wenn das Zielmolekül bicyclisch ist, wobei der heterocyclische Ring an einen Benzolring kondensiert ist, ist es üblich, dass die Ausgangsverbindung immer ein geeignet ortho-disubstituiertes Benzolderivat ist.

Modell:

Beispiel:

BORRELL JI "Einführung in die retrosynthetische Analyse" . Kerl. 8. Laboratori de Sintesi. Molecular Engineering Group (GEM). Chemisches Institut Sarriá, Universität Ramon Llull. Spanien. (Unterstützungsfolien für Klassen)

1.1. Modelle für intramolekulare Cyclisierung

Um die Bildung von Heterocyclen durch intramolekulare Cyclisierung zu verstehen, muss berücksichtigt werden, dass sowohl die Substrate als auch die gebildeten Zwischen- und Endprodukte üblicherweise verschiedene tautomere Formen aufweisen, aus denen das geeignetste Tautomer ausgewählt werden muss Abschaltung durchzuführen oder die entsprechenden Syntons zu identifizieren.

Drei Modelle für die intramolekulare Cyclisierung und die entsprechenden Trennungen können genannt werden:

Gesättigtes Modell:

α-ungesättigtes Modell

α-Carbonyl-Modell

1.1.1. gesättigtes Modell

Die direkte Trennung C-Het, tritt nur in einigen besonderen Fällen auf, es ist häufiger, vorher umzuwandeln ein α-ungesättigtes oder α-Carbonyl-Modell, wie im folgenden Schema zu sehen ist:

Schlagen Sie ein Synthesedesign aus einfachen und erschwinglichen Materialien für die folgenden Moleküle vor:

MB 65

…

MB 66

…

Mob 67

MB 65 . Retrosynthetische Analyse . der Mob , können zuvor in Richtung eines α -Carbonyl-Modells oder eines ungesättigten Modells funktionalisiert werden, um Vorläufermoleküle zu finden, die leichter getrennt werden können. Der vorgeschlagene Weg die AGF , gemäß (b), ist am geeignetsten, da es weniger Schritte erfordert, für die Synthese.

Synthese. Es beginnt einerseits mit der Friedel-Crafts-Acylierung von Benzol und andererseits mit der Bromierung von Ethylacetat, laut HVZ.Die folgenden Schritte erfordern Arbeiten im basischen Medium, und am Ende geht es weiter zur Hydrierung ungesättigter Zentren erreichen der Mob 65.

Mob. 66. Retrosynthetische Analyse . Der Angriff des nukleophilen N auf das β-Kohlenstoffatom in Bezug auf die Estergruppe (MOb 66) lässt vermuten, dass es durch eine intramolekulare konjugierte Michael-Addition eines Amins an einen α,β-ungesättigten Ester gebildet wurde. Die C-N-Unterbrechung führt zu anderen üblichen Unterbrechungen, bis einfache Ausgangsmaterialien erreicht werden.

Synthese . Der o-Methylbenzaldehyd kann gegebenenfalls durch die Gattermann-Koch-Reaktion an para-Methylsulfonsäure hergestellt werden. Der Rest der Reaktionen, für die Synthese von der Mob. 66, lassen vermuten, dass sie bei der Synthese mit akzeptabler Ausbeute hergestellt werden.

MOb 67. Retrosynthetische Analyse. Wie im vorigen Beispiel ist die CO-Bindung in β-Stellung zur Estergruppe, in der Mob 67, schlägt eine Trennung durch diese Verbindung vor, die durch eine Reaktion gebildet worden sein müsste intramolekularer Michael eines Alkohols am α,β‐ungesättigten CO.

Synthese. Die Synthese von der Mob 67, erfordert, dass es auf zwei Arten angegangen wird, so stellt es sich als konvergent heraus, und in der letzten Stufe, bei der Bildung des cyclischen Ethers, wird eine Base benötigt, die den Alkohol in sein Alkoholat umwandelt, das nucleophiler ist.

1.1.2. α-ungesättigtes Modell

Schlagen Sie ein Synthesedesign aus einfachen und erschwinglichen Materialien für die folgenden Moleküle vor:

MB: 68

MB: 69

MB: 70

MB: 71

MOb 68. Retrosynthetische Analyse . Der Trennungsprozess der Mob , kann mit zwei Alternativen konfrontiert werden. (a) erfordert die Herstellung eines 1,4-Dicarbonyl-Zwischenprodukts und (b) eines γ-Hydroxyketon-Zwischenprodukts.

Synthese. Die Wege der Trennung, von der Mob 68, erzeugen zwei gleichermaßen gültige Synthesewege. Es wird ein Design basierend auf der Abspaltungsalternative (b) vorgeschlagen, das den vorübergehenden Schutz der Ketongruppe in einer seiner Stufen erfordert.

MB 69 . Retrosynthetische Analyse. Die Trennung des Furanrings führt zu einem Synthon oder synthetisches Äquivalent 1,4-diCO, das gemäß diesem Modell getrennt wird, um ein unlogisches elektrophiles Synthon zu erzeugen.

Synthese . Die Verwendung von LDA reicht aus, um sicherzustellen, dass das Enolat von Acetophenon als Nucleophil das Halogen des halogenierten Ketons ersetzt, so dass es nicht notwendig ist, Kontrolle über dieses Molekül auszuüben.Die Bildung von Furan erfordert eine Säurekatalyse.

Mob. 70 . Retrosynthetische Analyse . Dieses MOb ist ein Pyridinderivat, dessen Struktur charakteristisch für die bei der Hansch-Pyridinsynthese gebildeten Produkte ist, d. h. der Pyridinzyklus muss aus einem Aldehyd und zwei Mol 1,3-diCO-Verbindung gebildet werden und das Zwischenprodukt Dihydrochinon oxidieren gebildet .

Synthese : Der notwendige Ketoester zur Umsetzung mit Benzaldehyd wird zuvor durch die Claisen-Kondensation von Ethylacetat hergestellt. Und als Oxidationsmittel im letzten Schritt zu bilden der Mob 70, DDQ verwendet werden

MB 71 . Retrosynthetische Analyse. der Mob Es hat einen Pyridinring als Substituenten am Benzolring eines Chinolins. So dass es vorzuziehen ist, zuerst über die Bildung dieser Struktur nachzudenken, damit die Retroanalyse mit der Pyridinstruktur des Chinolins beginnt.

Die gleichzeitige Trennung am Keton und am Amin zeigt, dass das Anilin und die Carbonylverbindung kondensiert sind. Da die Einführung des Benzolrings in ein Pyridin unwahrscheinlich ist, wird die Strategie gewählt, den Pyridinring aus geeigneten Acetylidderivaten aufzubauen.

Synthese . Nitrilester ermöglichen zusammen mit m-Nitrobenzaldehyd eine intermolekulare Cyclisierung zur Bildung eines Hydropyridin-Derivats, das mit konzentrierter HNO ₃ zu Pyridin oxidiert wird.

Dann er Nitrogruppe, ermöglicht den Aufbau des Chinolin-Pyridin-Rings durch Kondensationsreaktionen mit einer geeigneten diCO-Verbindung. ethylierung des Aminogruppe, ermöglicht die Bildung der Mob 71.

1.1.3. α-Carbonyl-Modell

Schlagen Sie einen Syntheseplan aus einfachen Materialien für die folgenden Moleküle vor:

MB: 72

MB: 73

MB: 74

MOb 72. Retrosynthetische Analyse . Das MOb ist ein Tetrahydropyranon, es ist durch die S-CO-Bindung getrennt. Die folgenden IGFs ermöglichen die Bildung eines 1,5-diCO-Vorläufers, der, wenn er getrennt wird, die Ausgangsmaterialien liefert.

Synthese. Die Michael-Kondensation zwischen dem α,β-ungesättigten Ester und dem Acetaldehyd in einem basischen Medium bildet den 1,5-Aldehydester, der nach Reduktion der CHO-Gruppe zu Alkohol mit Thioharnstoff das Vorläufermolekül haben wird, auf das einwirken wird die Gruppe Ester, zu bilden der Mob 72.

MOb 73. Retrosynthetische Analyse . Die Trennung der Lactam-Amido-Bindung erzeugt das erste Vorläufermolekül, das ein γ ist. Aminoester, der zwischen einem primären Amin und dem gebildet wird γ-Bromester und folglich γ-Hydroxyester, der zwischen Ethylacetatenolat und einem Epoxid umgesetzt wird, als einfache und erschwingliche Ausgangsmaterialien.

Synthese : Das Epoxid und Acetat Ethyl sind die Reaktanten, die reagieren, um den γ -Hydroester zu bilden. Das OH wird mit PBr ₃ durch Brom ersetzt und dieses reagiert mit Methylamin. um das Vorläufermolekül, das sich in einem Lactamring schließt, zu bilden der Mob 73.

MOb 74. Retrosynthetische Analyse . der Mob fraglich ist das Chemotherapeutikum Gram (-) ROSOXACIN, das durch ein IGF ein Lactam mit einem fünfgliedrigen Zyklus bildet, das, wenn es getrennt wird, ein Vorläufermolekül bildet Aminoester-Derivat eines Nitroesters. Der Nitroester ist ein Addukt, das aus einem Nitrodienophil und einem Dien gebildet werden kann. Das Dien benötigt zu seiner Bildung eine Wittig-Reaktion.

Synthese . Zunächst wird die Kondensation eines aromatischen Aldehyds mit Nitromethan verwendet; zur Reduktion der Nitrogruppe werden die OH-Gruppen geschützt.

Die Herstellung des intermediären Aminoesters erfolgt durch einfache Reaktionen, ebenso wie die Bildung des fünfgliedrigen Lactams. Zur Herstellung wird das Lactam einer selektiven Reduktion mit LiAlH ₄ unterzogen und anschließend die Doppelbindung hydriert der Mob 74.