Синтез изохинолина

(методом разъединений)

Наиболее известные синтетические методы получения изохинолинов начинаются с 2-фенилэтиламинов и включают циклизацию за счет дополнительного углерода, обеспечиваемого карбонильной группой другого соединения.

Основными синтетическими методами являются: синтез Померанца-Фрича, синтез Бишлера-Напиральского, синтез Пикте-Гамса и синтез Пикте-Шпенглера.

1. Синтез POMERANZ-FRITSCH.

Этот метод синтеза изохинолина происходит в две стадии:

к.        Сначала бензальдегид (1,3-электрофил-нуклеофил) конденсируют с диэтилацеталем аминоацетальдегида (1,3-нуклеофил-электрофил) с образованием стабильного альдимина.

б.        Впоследствии альдимин циклизуется в сильнокислой среде в имин с одновременным удалением этанола с образованием изохинолина.

Эта вторая стадия, представляющая собой электрофильное замещение, подвержена влиянию электронодонорных или акцепторных заместителей на бензольное кольцо в указанной реакции. Однако из-за гидролиза образующегося имина в сильнокислой среде, используемой в реакции, снижается выход процесса.

Этот метод позволяет получить доступ к C-1-замещенным изохинолинам, для которых были протестированы ароматические кетоны, с очень низкими выходами. Однако был достигнут больший успех при использовании варианта соответствующим образом замещенных бензиламинов в качестве 1,4-динуклеофилов и диэтилацеталя глиоксаля в качестве 1,2-диэлектрофилов.

Следует уточнить, что метод Померанца-Фрича и его вариант, проанализированные ранее, не позволяют получать изохинолины, замещенные в положениях С-3 и С-4 гетероатома. Ретросинтетический анализ этого метода показывает возможные промежуточные продукты, участвующие в реакции, и вероятные исходные материалы.

МОБ 107 . Ретросинтетический анализ . Отключение в   МОБ , поднимается вслед за Померанцем-Фричем. Так получается толуол как простой и доступный исходный материал для синтеза.

синтез . 2,4-дибромбензальдегид соединяется с диацеталем аминоацетальдегида. Используется сильная кислая среда и P2O5 в качестве катализатора, чтобы получить форму толпа 107.

MOb 108. Ретросинтетический анализ . Наличие заместителя на C1 изохинолина,   приводит к отключению толпа 108, согласно Померанцу-Фричу.

Синтез Производное бензиламина получают для взаимодействия с диацеталем аминоальдегида в соответствии с синтезом Померанца-Фрича с образованием толпа 108.

2. Синтез БИСХЛЕРА-НАПИЕРАЛЬСКОГО .

Этот метод синтеза изохинолинов включает реакцию фенетиламина (1,5-динуклеофил) с хлорангидридом или ангидридом (электрофил) с образованием амида, циклизация которого с потерей воды приводит к 2,4-дигидроизохинолину с заместителем при C-1, который окисляется до изохинолина с помощью Pd-C или фенилдисульфида.

Стадия циклизации представляет собой электрофильное ароматическое замещение, и поэтому ей благоприятствуют электронодонорные заместители в ароматическом кольце фенетиламина. М-замещенные фенетиламины приводят исключительно к С-6 замещенным изохинолинам из-за циклизации в пара-положении по отношению к активирующей группе.

Ретросинтетический анализ изохинолинов, полученных этим методом, выглядит следующим образом:

Агенты циклизации, наиболее часто используемые в этом синтезе:

к.        P ₂ O ₅ (пятиокись фосфора)

б.        POCl ₃ (оксихлорид фосфора) и

в.        SOCl ₂ (тионилхлорид)

МОБ 109 . Ретросинтетический анализ . толпа функционализирован до его гидроизохинолина, что означает, что замыкание кольца могло быть осуществлено путем ацилирования амидной группой бензола, согласно   Бишлер-Напиральски

Синтез. Бензиловый спирт является хорошим исходным материалом для образования фенетиламина, который соединяется с бензоилхлоридом. Продукт циклизуют и ароматизируют Pd/C и нагревают до образования толпа 109

MOb 110. Ретросинтетический анализ. МОБ , отключается по Бишлеру-Напиральскому. Таким образом, получают исходные молекулы, такие как нитрометан и 3-метоксибензальдегид.

Синтез. Синтез толпа 110, проводят по Бишлеру-Наперальскому.

3.       Синтез ПИКТЕ-ГАМС.

Это вариант синтеза Бишлера-Напиральского, в этом методе используются потенциально ненасыщенные фенетиламины с получением полностью ароматического гетероцикла, поэтому применение окислителей не требуется.

Ретросинтетический анализ этого метода показывает следующие потенциальные повторные соединения и исходные материалы.

МОБ 111 . Ретросинтетический анализ . Чтобы инициировать отключение в   МОБ и по структуре, которую он представляет, он следует Пикте-Гамсу,

синтез . Применяется синтез Пикте-Гамса, поэтому нет необходимости использовать окислитель в конце, чтобы достичь образования в   МОБ 111.

4.       Синтез   ПИКТЕ-ШПЕНГЛЕР

Фенетиламины также могут реагировать с альдегидами с хорошими выходами, давая альдимины, способные циклизоваться в кислой среде до 1,2,3,4-тетрагидроизохинолинов, которые необходимо окислить для получения изохинолинов.

Эта циклизация требует подходящего размещения активирующих заместителей для активации орто-положений по отношению к аминоэтильной группе, поэтому замыкание кольца всегда происходит в пара-положении к активатору.

Когда ароматическое кольцо активируется гидроксильными заместителями, замыкание кольца происходит в очень мягких условиях из-за сильного активирующего действия ОН-

Ретросинтетический анализ изохинолина, образованного методом Пикте-Шпенглера , показывает следующие разъединения и исходные материалы:

MOb 112. Ретросинтетический анализ . толпа для синтеза он разъединен, как предложил Пикте-Шпенглер. Таким образом, получается, что исходными веществами являются производные бензальдегида и формальдегида.

синтез . Циклизация происходит в кислой среде, и ДДГ используется для ароматизации образующегося гидроизохинолина для получения толпа 112

МОБ 113 . Ретросинтетический анализ.   Вслед за Пикте – Шпенглером за отключение толпа , получаем исходное вещество, такое как 4-(2-гидроксиэтил)-1,2-бензолдиол, синтез которого не представляет никаких затруднений.

Синтез   Синтез Пикте-Шпенглера применяется для формирования толпа 113