Isochinolin-Synthese

(Durch die Methode der Trennung)

Die bekanntesten Syntheseverfahren zur Herstellung von Isochinolinen gehen von 2-Phenylethylaminen aus und beinhalten eine Cyclisierung durch ein zusätzliches Kohlenstoffatom, das von der Carbonylgruppe einer anderen Verbindung bereitgestellt wird.

Die wichtigsten Syntheseverfahren sind: die Pomeranz-Fritsch-Synthese, die Bischler-Napieralski-Synthese, die Pictet-Gams-Synthese und die Pictet-Spengler-Synthese.

1. Synthese von POMERANZ-FRITSCH.

Diese Synthesemethode von Isochinolin erfolgt in zwei Stufen:

Zu.        Zunächst wird Benzaldehyd (1,3-Elektrophil-Nukleophil) mit Aminoacetaldehyddiethylacetal (1,3-Nukleophil-Elektrophil) kondensiert, um ein stabiles Aldimin zu bilden.

B.        Anschließend cyclisiert das Aldimin in stark saurem Medium zu einem Imin unter gleichzeitiger Abspaltung von Ethanol zu einem Isochinolin.

Diese zweite Stufe, die eine elektrophile Substitution ist, unterliegt der Wirkung, die die elektronenspendenden oder -aufnehmenden Substituenten am Benzolring in dieser Reaktion haben. Aufgrund der Hydrolyse des gebildeten Imins in dem bei der Reaktion verwendeten stark sauren Medium wird jedoch die Ausbeute des Verfahrens verringert.

Dieses Verfahren ermöglicht den Zugang zu C-1-substituierten Isochinolinen, für die aromatische Ketone getestet wurden, mit sehr geringen Ausbeuten. Größer war jedoch die Verwendung der Variante der entsprechend substituierten Benzylamine als 1,4-Dinukleophile und Glyoxaldiethylacetal als 1,2-Dielektrophile.

Etwas, das klargestellt werden muss, ist, dass das Pomeranz-Fritsch-Verfahren und seine zuvor analysierte Variante nicht die Herstellung von an C-3 und C-4 des Heteroatoms substituierten Isochinolinen erlauben. Die retrosynthetische Analyse dieses Verfahrens zeigt die möglichen Zwischenprodukte, die an der Reaktion beteiligt sind, und die wahrscheinlichen Ausgangsmaterialien.

MB 107 . Retrosynthetische Analyse . Die Trennung von Die   Mob , wird nach Pomeranz-Fritsch erhoben. So entsteht Toluol als einfacher und preisgünstiger Ausgangsstoff für die Synthese.

Synthese . 2,4-Dibrombenzaldehyd verbindet sich mit dem Diacetal von Aminoacetaldehyd. Ein stark saures Medium wird verwendet und P2O5 als Katalysator, um sich zu bilden der Mob 107.

MOb 108. Retrosynthetische Analyse . Das Vorhandensein eines Substituenten an C1 von Isochinolin,   führt zum Trennen der Mob 108, nach Pomeranz-Fritsch.

Synthese Das Benzyalminderivat wird hergestellt, um es mit dem Aminoaldehyddiacetal gemäß der Pomeranz-Fritsch-Synthese zu reagieren, um es zu bilden der Mob 108.

2. BISCHLER-NAPIERALSKI-Synthese .

Dieses Syntheseverfahren von Isochinolinen beinhaltet die Umsetzung eines Phenethylamins (1,5-Dinukleophil) mit einem Säurechlorid oder -anhydrid (Elektrophil) zu einem Amid, dessen Cyclisierung unter Wasserverlust zu einem 2,4-Dihydroisochinolin mit einem Substituenten führt C-1, das mit Pd-C oder Phenyldisulfid zu Isochinolin oxidiert wird.

Der Cyclisierungsschritt ist eine elektrophile aromatische Substitution und wird daher durch elektronenspendende Substituenten am aromatischen Ring von Phenethylamin begünstigt. Die m-substituierten Phenethylamine führen durch Cyclisierung in para-Stellung zur aktivierenden Gruppe ausschließlich zu C-6-substituierten Isochinolinen.

Die retrosynthetische Analyse der nach diesem Verfahren hergestellten Isochinoline ist wie folgt:

Die bei dieser Synthese am häufigsten verwendeten Cyclisierungsmittel sind:

Zu.        P ₂ O ₅ (Phosphorpentoxid)

B.        POCl ₃ (Phosphoroxychlorid) und

C.        SOCl ₂ (Thionylchlorid)

MB 109 . Retrosynthetische Analyse . der Mob zu seinem Hydroisochinolin funktionalisiert ist, was impliziert, dass der Ringschluss durch Acylierung mit einer Amidgruppe an Benzol bewirkt worden sein könnte, gemäß   Bischler-Napieralski

Synthese. Benzylalkohol ist ein guter Ausgangsstoff zur Bildung von Phenethylamin, das mit Benzoylchlorid kombiniert wird. Das Produkt wird cyclisiert und mit Pd/C und Hitze aromatisiert, um es zu bilden der Mob 109

MOb 110. Retrosynthetische Analyse. Der Mob , trennt, folgt Bischler-Napieralski. So werden die Ausgangsmoleküle wie Nitromethan und 3-Methoxybenzaldehyd erreicht.

Synthese. Die Synthese von der Mob 110, erfolgt nach Bischler-Napieralski.

3.       PICTET-GAMS-Synthese.

Es ist eine Variante der Bischler-Napieralski-Synthese, bei dieser Methode werden potentiell ungesättigte Phenethylamine verwendet, wodurch ein vollständig aromatischer Heterocyclus erhalten wird, daher ist die Anwendung von Oxidationsmitteln nicht erforderlich.

Die retrosynthetische Analyse dieses Verfahrens zeigt die folgenden potentiellen Wiederverbindungen und Ausgangsmaterialien.

MB 111 . Retrosynthetische Analyse . Um die Trennung einzuleiten Die   Mob und durch die Struktur, die es präsentiert, folgt es Pictet-Gams,

Synthese . Die Pictet-Gams-Synthese wird angewendet, sodass es nicht notwendig ist, am Ende ein Oxidationsmittel zu verwenden, um die Bildung von zu erreichen Die   Mob 111.

4.       Synthese von   PICTET-SPENGLER

Phenethylamine können auch mit guten Ausbeuten mit Aldehyden reagieren, was Aldimine ergibt, die in einem sauren Medium zu 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolinen cyclisieren können, die oxidiert werden müssen, um Isochinoline zu erzeugen.

Diese Cyclisierung erfordert geeignet platzierte aktivierende Substituenten zur Aktivierung der ortho-Stellungen zur Aminoethylgruppe, weshalb der Ringschluss immer in para-Stellung zum Aktivator erfolgt.

Wenn der aromatische Ring mit Hydroxylsubstituenten aktiviert wird, erfolgt der Ringschluss aufgrund der stark aktivierenden Wirkung von OH- unter sehr milden Bedingungen.

Retrosynthetische Analyse eines nach der Pictet-Spengler-Methode gebildeten Isochinolins , zeigt folgende Trennungen und Ausgangsstoffe:

MOb 112. Retrosynthetische Analyse . der Mob Um synthetisiert zu werden, wird es getrennt, wie von Pictet-Spengler vorgeschlagen. Somit stellt sich heraus, dass die Ausgangsmaterialien ein Derivat von Benzaldehyd und ein Formaldehyd sind.

Synthese . Die Cyclisierung findet in einem sauren Medium statt und DDG wird zur Aromatisierung des gebildeten Hydroisochinolins zur Herstellung verwendet der Mob 112

MB 113 . Retrosynthetische Analyse.   Folgt Pictet – Spengler, für die Abschaltung der Mob gelangt man zu einem Ausgangsstoff wie 4-(2-Hydroxyethyl)-1,2-benzoldiol, dessen Synthese keine Schwierigkeit darstellt.

Synthese   Die Pictet-Spengler-Synthese wird auf die Form angewendet der Mob 113