METODOLOGIE DI SINTESI ORGANICA

La sintesi totale di un composto organico richiederebbe di partire ogni volta dagli elementi che lo compongono. Tuttavia, è ben noto che dagli elementi si possono ottenere composti organici semplici come urea, metano, metanolo, acetilene, acido acetico, etanolo e così via, si possono costruire strutture sempre più complesse.

Tuttavia, ciò non è né pratico né necessario in quanto esiste un gran numero di composti organici disponibili in commercio o economicamente disponibili e questi possono essere utilizzati come materiali di partenza. A rigor di termini, tutte derivano dagli elementi che le compongono o possono essere derivate da esse, quindi qualsiasi sintesi che si intraprende a partire da queste materie prime sarà “formalmente” una sintesi totale.

Le metodologie di sintesi per affrontare una sintesi di successo sono cambiate con il passare del tempo e lo sviluppo della chimica stessa come scienza, quindi sono noti i seguenti:

• Metodologia della “associazione diretta”
•     Metodologia dell'“approccio intermedio”
•     Metodologia di "analisi logica"

METODOLOGIA DI PARTNERSHIP DIRETTA

Questa metodologia, dopo grandi sforzi da parte di eminenti chimici, è stata ciò che ha portato nel XIX e all'inizio del XX secolo all'ottenimento di molte molecole di interesse, come:

Alfa-terpineolo (Perkin 1904)

Canfora (C. Komppa 1093, Perkin 1904

Tropinone (R. Willstätter 1901, Robinson 1917)

In questa metodologia, una serie di sottostrutture o unità vengono riconosciute direttamente nella struttura della molecola bersaglio (MOb), che possono essere opportunamente collocate nella struttura della molecola bersaglio o precursore, utilizzando reazioni note.

In genere si tende ad inserire gruppi in un unico passaggio, cosa che richiede al chimico una vasta conoscenza delle reazioni organiche e, soprattutto, molta esperienza di sintesi, per poter associare una specifica reazione alla obiettivo di posizionare la sottostruttura nel luogo desiderato.

Tra il 1920 e il 1945 si giunse alla sintesi di molecole più complesse basate sulla conoscenza delle reazioni di formazione di molecole policicliche e su un approccio dettagliato che avrebbe consentito l'applicazione di questi metodi.

Dopo la seconda guerra mondiale e fino al 1960, passò ad un altro livello di sofisticazione grazie alla formulazione dei meccanismi delle reazioni organiche, all'introduzione dell'analisi conformazionale, allo sviluppo di metodi spettroscopici, all'uso di metodi cromatografici di analisi e separazione, e la scoperta e l'applicazione di nuovi reagenti selettivi.

Molte di queste sintesi che avevano 20 o più passaggi sono state rese possibili dalla valutazione preventiva di ogni passaggio basata sulla conoscenza dei meccanismi di reazione, degli intermedi reattivi, degli effetti sterici ed elettronici sulla reattività, degli effetti conformazionali e stereoelettronici. Nonostante ciò, a quel tempo ogni problema sintetico veniva affrontato come un caso particolare e con un'analisi individualizzata. Si è fatto molto uso dell'intuizione e non sono state applicate tecniche generali di risoluzione dei problemi, si è fortemente insistito sul fatto che la sintesi chimica fosse più simile a un'arte.   Uno dei grandi rappresentanti di questa corrente è il chimico e Premio Nobel (1965) RB Hoodward, per il suo contributo alla sintesi organica, con la sintesi di molecole complesse come il chinino, il colesterolo, ecc.

METODOLOGIA DELL'ANALISI LOGICA

D'altra parte, la metodologia dell'analisi logica ha uno dei suoi promotori e difensori   ad un altro chimico organico contemporaneo. Elías J. Corey, anch'egli vincitore del Premio Nobel per il suo contributo alla sintesi. La metodologia presuppone la scelta e l'applicazione di una certa strategia come l'uso tattico delle diverse risorse che la moderna chimica organica ci offre e costituisce "una metodologia limitata solo dai confini della chimica e dal potere creativo dell'intelligenza umana"

Il punto centrale di questa metodologia è un'analisi razionale e penetrante della struttura molecolare della molecola bersaglio (MOb) e delle molecole precursori generate in modo antitetico. Il metodo è noto come “ metodo di disconnessione ” o “ metodo di sintonizzazione ” e si basa su un nuovo paradigma della chimica organica, noto come   la RETROSINTESI.

Tuttavia, l'utilizzo di criteri logici e/o matematici in una sintesi organica, che questa metodologia suppone, ha trovato la sua migliore applicazione in una serie di Software ad approccio non empirico (logico, matematico o di conoscenza), nati per generare il diversi percorsi di sintesi con l'ausilio di un computer.

JI Borrell afferma che "i modelli utilizzati in questi programmi non sono sempre vicini alla realtà chimica, e quindi è molto probabile che le proposte di sintesi non possano concretizzarsi in laboratorio". Tuttavia, le disconnessioni e gli intermediari che propongono si rivelano una preziosa fonte di idee.

I programmi   di questo tipo, che hanno avuto il maggior uso e diffusione, sono i seguenti:

      SYNGEN (SYNnthesis GENeration) (Hendrickson)

      AVANTI (Hendrickson)

      LHASA (Logica ed euristica applicate all'analisi sintetica) (EJ Corey)

      CHAOS (Computerizzazione ed Euristica Applicata e Sintesi Organica) (F. Serratosa)

  METODOLOGIA DELL'“APPROCCIO INTERMEDIO”

La maggior parte dei chimici organici progetta sintesi, o elabora progetti di sintesi, facendo uso simultaneo di metodologie di "associazione".   diretta” e “analisi logica”, che ha di conseguenza dato origine ad un altro modo di affrontare la sintesi delle molecole organiche; le è stato dato il nome di metodologia "approccio intermedio". In esso si produce la congiunzione di "arte e scienza", di cui i chimici sono portatori.

Questa metodologia, ricca di azioni euristiche, che non perde l'approccio retrosintetico, ha a sua volta dato origine ad altri metodi di sintesi organica, noti come:

·         Il “metodo dell'albero di sintesi” e

·           Il “metodo del foglio riassuntivo”

PREPARAZIONE DI UN PIANO DI SINTESI .

Un piano di sintesi per una molecola con una certa complessità nella sua struttura, all'interno del paradigma retrosintetico e qualunque sia il metodo utilizzato per la sua progettazione, tiene conto dei seguenti elementi generali:

·         In linea di principio, è necessario conoscere e acquisire familiarità con tutti i dettagli strutturali della molecola bersaglio (MOb).

·         Quando si tratta di una sostanza naturale, è necessario avere tutte le informazioni possibili sul background chimico della molecola e dedurne di conseguenza le sue probabili proprietà, così come è fondamentale conoscerne anche le proprietà fisiche.

·         La "regola d'oro" per sviluppare un piano di sintesi è quella di procedere nella direzione opposta (antitetica) a quella che si seguirà in pratica nel laboratorio chimico. Si parte dal MOb e si effettua una "degradazione mentale" della sua struttura, che genera una sequenza di molecole precursori anch'esse sottoposte ad analoga analisi, fino ad arrivare ai materiali di partenza , che a loro volta devono essere semplici e facilmente accessibili. .