Síntese de heterociclos por ciclização intermolecular
1. ciclizações 1,3-dipolares
Essas reações normalmente formam anéis heterocíclicos de cinco membros, para os quais é necessária a reação entre um composto dipolar n1,3 e um alceno. A reação é uma [3-2] cicloadição.   Os compostos 1,3-dipolares que tiveram mais uso para formar heterociclos pentagonais são: Azidas, diazoalcanos, óxido nitroso, nitrila iminas, óxidos nitrílicos, azometileno iminas, compostos azoxi, azometano ilitos, nitronas, óxidos carbonílicos e ozônio. As seguintes ciclizações e desconexões são bastante comuns, mostrando a ampla gama de reagentes 1,3-dipolares e suas estruturas de ressonância ou tautômeros utilizados com a finalidade de formar heterociclos pentagonais. O mecanismo geralmente aceito da reação 1,3-dipolar responde a uma reação concertada.

Proponha um plano de síntese para as seguintes moléculas: MOb 86 . Análise retrossintética . a máfia , é um derivado do isoxazol. Sua desconexão pode ser orientada para o uso de um óxido de nitrila e um   derivado acetilênico.
Síntese.   O óxido de nitrilo pode ser preparado a partir do nitrometano pela reação de Mukaiyama. O derivado acetilênico, do benzaldeído, fazendo a cadeia crescer com insaturação, anteriormente, com a reação de Wittig. O dieno polar e o dienófilo formados se combinam de acordo com Diels-Alder para formar a máfia 86.

MOb 87 . Análise retrossintética. a máfia é um derivado do triazol e pode ser desconectado de acordo com a reação de Diels-Alder, o que permite propor moléculas de partida simples

Síntese. Azida de sódio e acetileno são bons materiais de partida para a preparação a máfia 87.

MOb 88. Análise retrossintética : O derivado de tetrazol MOb 88 é desconectado para gerar precursores de azida e nitrila que se combinam em uma cicloadição heteromolecular para formar um aduto heterocíclico

Síntese: A benzonitrila necessária, um dienófilo forte, é formada a partir do benzeno pelas reações básicas mostradas. A reação de cicloadição, para formar o aduto MOb 88, é realizada com azida sódica, como dienófilo polar, catalisada com pouco calor.

2. Reação heteronuclear de Diels-Alder.
Quando na reação de Diels-Alder, uma   átomo de carbono por um heteroátomo no dieno ou dienófilo da reação, um aduto heterocíclico de seis membros é formado, com pelo menos um heteroátomo no anel. Todas as considerações teóricas e de reatividade, estudadas para a reação de Diels-Alder para a formação de adutos carbocíclicos, se aplicam.
heterodienos:
São bons heterodienos, aldeídos e cetonas conjugadas, 1-azadienos e 2-azadienos. Aldeídos e cetonas conjugados produzem anéis pirânicos, a reação é facilitada por ácidos de Lewis ou aumento da pressão, bem como pela presença de um grupo de elétrons. atraente para o alceno.
Heterodienófilos mais comuns na reação de Diels-Alder: Heterodienófilos:
Aldeídos, cetonas e aldeídos, se forem deficientes em elétrons, reagem em condições brandas, caso contrário, requerem condições de alta pressão e temperatura ou catalisadores do tipo ácido de Lewis. Esses heterodienófilos permitem a formação de sistemas pirânicos, úteis na preparação de precursores acíclicos de diversas drogas, como é o caso dos antibióticos macrocíclicos. Devido à instabilidade das iminas, elas são preparadas in situ , apesar de serem menos utilizadas como heterodienófilos do que cetonas e aldeídos. Grupos aceitadores em iminas os tornam mais estáveis.   e permitem a formação de hidropiridinas. Heterodienos mais comuns na reação de Diels-Alder: Proponha um projeto de síntese para as seguintes moléculas: MOb 89 , análise retrossintética. a máfia Apresenta a estrutura de um aduto típico, formado pela reação de Diels-Alder, razão pela qual se propõe uma desconexão retro-Diels-Alder, com a qual se produzem um dieno e um heterodienófilo como precursores adequados para enfrentar a síntese.

síntese . A reação de Wittig no benzaldeído permite a formação do dieno. O heterodienófilo é formado por uma reação de acilação de Friedel-Crafts em benzeno. Dieno e dienófilo combinam com aquecimento suave para formar a máfia 89

MOb 90 . Análise retrossintética . a máfia Tem a estrutura de um heteroaduto de Diels-Alder, para o qual é realizada uma desconexão retro de Diels-Alder. Então as moléculas precursoras já são fáceis de sintetizar diretamente
síntese . As reações de oxidação de Wittig e Reilly são combinadas, tendo o cuidado de ativar o heterodienófilo para realizar a reação de Diels-Alder e chegar a a máfia 90.

MOb 91 . Análise retrossintética . A desconexão inicial a máfia , pode seguir o caminho de um retro-Diels-Alder, dando origem a um dieno comum e a um heterodieno, que são então desconectados para chegar a precursores simples

síntese . O heterodieno é formado pela condensação entre a cetona e o formaldeído. O dienófilo é formado pela condensação aldólica do   acetaldeído, que então forma a máfia 91.

MOb 92. Análise retrossintética. . a máfia um derivado de piridina, é funcionalizado em direção a um aduto, onde se desconecta de acordo com rDA. A desconexão do heterodieno produz moléculas de partida simples,   o dienófilo é um derivado acetilênico.
síntese . O heterodieno é preparado pela condensação entre amidina e ácido glioxílico, para então combinar o produto com o dienófilo. O aduto formado é aromatizado com DDQ, para formar a máfia 92
MOb 93. Análise retrossintética . a máfia , é desconectado por rDA. O dieno é o ciclopentadieno e o heterodienófilo é uma imina, que por desconexão leva ao benzonitrilo, como material de partida.

síntese . A imina formada atua como um dienófilo e se combina com o ciclopentadieno para formar a máfia 93

MOb 94. Análise retrossintética . No tautômero de a máfia , ele desconecta de acordo com rDA. O dieno formado tautomeriza para extinguir como α,β-insat.CO e então continua a extinguir como 1,5-diCO.

síntese . A anilina imina combina-se com o dieno que é um tautômero α, β-insat.CO, para formar um aduto, que passa a ser um tautômero de a máfia 94

cicloadições
As cicloadições mais estudadas são aquelas que ocorrem entre compostos heterocíclicos pentagonais como os oxazóis e alguns dienófilos, que podem ser combinados com eles por adição eletrocíclica e posterior eliminação de uma pequena molécula, para produzir anéis de piridina. Exemplos:

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