Die am besten geeigneten Lösungsmittel für S N 2 sind die polaren aprotischen. Diese Lösungsmittel schaffen es, die im Allgemeinen sehr polaren Reagenzien zu lösen, umgeben das Nucleophil jedoch nicht stark, sodass es das Substrat angreifen kann. Ein S N 2 in einem protischen Lösungsmittel, wie Wasser, Alkoholen, ist tausendmal langsamer als in einem aprotischen Lösungsmittel.
Apolare aprotische Lösungsmittel werden aufgrund der schlechten Löslichkeit sowohl des Substrats als auch des Nucleophils in diesem Lösungsmitteltyp nicht verwendet.
Wasserstoffbrückenbindungen umgeben Chloridionen und verringern ihre Nucleophilie.
