Les quinoléines halogénées en position 2,4 subissent très facilement des réactions de substitution nucléophile. De son côté, l'isoquinoléine ne peut donner cette réaction qu'en position 1. Tous les nucléophiles ayant la capacité de donner du S N 2 peuvent participer à cette réaction, les mauvais nucléophiles comme l'eau ou les alcools nécessitent un apport de chaleur.
La position 2 est légèrement moins réactive que la position 4 en raison de l'encombrement de la paire isolée d'azote.
Le mécanisme de cette réaction passe par des étapes d'addition-élimination.
Après l'attaque nucléophile, il est essentiel qu'un intermédiaire stable se forme dans lequel la charge négative repose sur l'atome d'azote.
