Dalam desain sintesis molekul dengan beberapa gugus fungsi, sangat umum bahwa reagen yang menghasilkan transformasi pada gugus fungsi juga memengaruhi gugus lain yang ada di bagian lain molekul. Dalam kasus di mana kemoselektivitas yang memadai tidak dapat dicapai pada gugus fungsi yang akan ditransformasikan, gugus yang harus tetap tidak berubah dilindungi dengan mengubahnya sementara menjadi fungsionalitas yang inert terhadap kondisi reaksi.
Operasi perlindungan memerlukan prosedur berikut:
· Lindungi gugus fungsi yang paling reaktif secara selektif dan dalam kondisi ringan.
· Melakukan reaksi pada gugus fungsi yang diperlukan tanpa mempengaruhi gugus yang dilindungi
· Unproteksi grup fungsional, mengalami perlindungan
Itu tindakan perlindungan harus memenuhi persyaratan dasar berikut:
· Reaksi harus bekerja dengan baik dan menjadi chemoselective.
· Gugus fungsi baru harus stabil di bawah kondisi reaksi gugus yang akan bereaksi.
· Fungsionalitas yang diperkenalkan tidak boleh menambahkan pusat kiral ke molekul yang dapat menghasilkan diasteromer
· Gugus fungsi asli harus dapat diregenerasi dengan hasil yang baik dan tanpa mempengaruhi sisa molekul.
Penggunaan pelindung harus dikurangi seminimal mungkin dan pilihannya harus sedemikian rupa sehingga tidak perlu diganti selama sintesis, karena langkah pengenalan dan penghilangan (deproteksi) menambah biaya dan kerja untuk sintesis dan menurunkan hasil. Contoh.
Gugus ketonik dari molekul telah dilindungi dengan mengubahnya menjadi ketal siklik, dengan etanadiol dalam media yang sedikit asam, selanjutnya molekul ini telah direaksikan dengan dua mol fenil magnesium bromida, yang bekerja pada gugus ester, untuk mengubahnya. menjadi alkohol tersier, dengan dua substituen metil yang disumbangkan oleh Grignard. Akhirnya, ketal siklik dihidrolisis untuk meregenerasi keton.
Dalam praktiknya, tidak ada grup pelindung yang sempurna untuk setiap fungsi, sebaliknya dapat dipastikan bahwa ada banyak pelindung yang mungkin, yang masing-masing memenuhi kondisi di atas dalam keadaan tertentu. Daftar singkat perlindungan dari kelompok yang paling umum disertakan dalam bagian berikut:
PERLINDUNGAN DARI ALDEHIDA DAN KETON
Salah satu cara untuk melindungi keton dan aldehida adalah konversinya menjadi asetal. Asetal dapat dideproteksi dalam kondisi ringan dengan reaksi hidrolisis asam.
Dalam reduksi ketoester menjadi ketoalkohol. Perlindungan keton dalam bentuk asetal sangat nyaman karena asetal menolak kondisi reduksi di mana ia akan digunakan dalam konversi gugus ester menjadi gugus hidroksil.
Skema berikut menunjukkan urutan sintesis lengkap yang memungkinkan tercapainya reduksi ester tanpa mempengaruhi keton:
Pada tahap pertama, keton diubah menjadi asetal siklik melalui reaksi dengan etilen glikol dengan adanya katalis asam. Pada tahap kedua, ester direduksi dengan LiAlH 4 . Reagen ini tidak menyerang asetal. Akhirnya, pada tahap ketiga, alkohol-asetal diolah dalam media asam berair. Dalam kondisi ini, asetal dihidrolisis, meregenerasi gugus karbonil ketonik. Masing-masing dari ketiga tahap tersebut bersifat kemoselektif karena pada masing-masing tahap tersebut tercapai reaksi yang lebih disukai dari suatu gugus fungsi. di hadapan orang lain.
PERLINDUNGAN DARI ASAM KARBOKSILAT
a) etil dan metil ester. Bentuk perlindungan yang paling umum untuk asam karboksilat adalah pengubahannya menjadi ester.
Ester yang paling banyak digunakan adalah etil dan metil yang dapat diperoleh dengan mudah melalui reaksi esterifikasi Fischer. Deproteksi dilakukan dengan hidrolisis asam atau basa (saponifikasi) gugus ester.
b) Benzil ester Deproteksi etil atau metil ester dapat menjadi masalah dalam sistem polifungsional karena tingginya keasaman atau kebasaan yang harus digunakan dalam proses hidrolisis. Untuk alasan ini, jenis ester lain digunakan yang memungkinkan langkah deproteksi dilakukan pada kondisi netral atau keasaman rendah.
Benzil ester dapat dihilangkan perlindungannya dengan hidrogenolisis (pemotongan oleh H 2 ) ikatan CO, pada suhu kamar dan kondisi netral.
c) t-butil ester. t-Butil ester dapat dengan mudah dihidrolisis menjadi asam karboksilat yang sesuai, dalam kondisi agak asam dan suhu kamar, karena pembentukan karbokation t-butil yang mudah.
PERLINDUNGAN ALKOHOL
ke) Seperti asetal. DHP (dihydropyran) digunakan untuk konversi alkohol menjadi asetal campuran. Saat alkohol diubah menjadi asetal, deproteksi dipengaruhi oleh hidrolisis asam.
b) Sebagai benzil eter. Karena eter adalah salah satu gugus fungsi yang paling tidak reaktif, tidak mengherankan jika banyak di antaranya digunakan sebagai gugus pelindung. Namun, kelembaman kimia eter merupakan kelemahan ketika menggunakannya sebagai gugus pelindung karena langkah deproteksi membutuhkan, dalam banyak kasus, penggunaan kondisi reaksi yang sangat drastis.
Itulah sebabnya, dalam praktiknya, jumlah jenis eter yang digunakan sebagai pelindung alkohol sangat berkurang. Salah satu eter yang paling banyak digunakan dalam proses perlindungan alkohol adalah benzil eter (ROBn). Tahap perlindungan dicapai dengan ionisasi alkohol terlebih dahulu, misalnya dengan NaH, diikuti dengan serangan SN2 dari alkoksida yang dihasilkan pada benzil bromida atau klorida.
Benzil eter sangat populer di kalangan ahli kimia organik sintetik karena menggabungkan kemudahan pengenalan yang besar, kelembaman kimiawi yang besar, dan kemoselektivitas yang hebat pada langkah deproteksi. Deproteksi dilakukan dalam kondisi netral dan pada suhu kamar, melalui reaksi hidrogenolisis.
B) Sebagai tritil eter. Eter tritil, atau eter trifenil metana, digunakan untuk perlindungan kemoselektif hidroksil primer. Gugus hidroksil sekunder dan tersier, lebih terhalang secara sterik daripada yang primer, tidak membentuk tritil eter karena trifenilmetil klorida (tritil klorida) adalah reagen yang sangat besar.
Trifenilmetana eter (tritil eter) diperoleh dengan mereaksikan alkohol primer dengan tritil klorida dengan adanya basa nitrogen tersier non-nukleofilik, seperti piridin. Misi basa adalah untuk menetralkan HCl yang dihasilkan dalam reaksi. Deproteksi jenis eter ini dicapai dengan hidrolisis asam ringan. Produknya adalah dua alkohol
C) sebagai silil eter. Silil eter diperoleh dengan mereaksikan alkohol dengan silil klorida. Seperti trietilsilil klorida (Et 3 SiCl), t-butildimetilsilil klorida (t-BuMe 2 SiCl), atau t-butildifenilsilil klorida (t-BuPh 2 SiCl).
Sintesis eter ini dilakukan dengan adanya basa nonnukleofilik untuk menetralkan HCl yang menghasilkan reaksi.
Silil eter dapat sangat dideproteksi secara kemoselektif melalui reaksi dengan garam yang mengandung anion fluorida. Deproteksi ini didasarkan pada kekuatan ikatan Si-F, salah satu ikatan kovalen terkuat yang ada, yang mendorong reaksi menuju pembentukan fluorosilane yang sesuai.
Produk lain dari reaksi ini adalah garam anion alkoksida (RO - M + ). Untuk mendapatkan alkohol, tahap hidrolisis dilakukan untuk menyebabkan protonasi anion alkoksida.
Ukuran ketiga reagen sililasi bertambah dengan urutan sebagai berikut:
Et3SiCl < t-Bu(CH 3 ) 2 SuCl < t-Bu( Ph2 )SiCl
Meningkatkan ukuran reagen sililasi
d) perlindungan sebagai ester. Alkohol juga dapat dilindungi dengan mengubahnya menjadi ester.
Salah satu ester yang paling umum dalam strategi proteksi-deproteksi alkohol adalah ester asam asetat (asetat).
PERLINDUNGAN AMIN
Pasangan elektron bebas yang terletak pada atom nitrogen amina bertanggung jawab atas nukleofilisitas dan kebasaannya. Cara yang jelas untuk menyembunyikan sifat dasar dan nukleofilik amina adalah konversinya menjadi senyawa di mana pasangan elektron nitrogen terkonjugasi menjadi gugus penarik elektron.
Konversi amina menjadi amida dapat solusi yang baik untuk perlindungan gugus amino karena delokalisasi kerapatan elektronik yang terkait dengan atom nitrogen menurunkan kebasaan dan nukleofilisitas pasangan elektronik ini.
Proteksi ini memiliki kelemahan: langkah deproteksi. Amida tidak terlalu reaktif dan hidrolisis gugus amida harus dilakukan pada kondisi kebasaan (atau keasaman) tinggi dan suhu yang dapat mempengaruhi gugus fungsi lain yang ada dalam struktur. Oleh karena itu, amina biasanya dilindungi dalam bentuk uretan dan bukan amida.
Dalam uretan kerapatan elektron atom nitrogen juga berkurang melalui konjugasi dengan gugus karbonil. Keuntungan dari pelindung ini adalah dapat dihilangkan dalam kondisi ringan dan sangat kemoselektif. Salah satu reagen yang digunakan dalam proteksi amina dalam bentuk uretan adalah t-butiloksikarbonil klorida. Uretan yang diperoleh dengan reagen ini disingkat RNHBoc
Reaksi RNHBoc dengan asam berair, di bawah kondisi keasaman dan suhu ringan, menghasilkan asam karbamat yang tidak stabil dan dekarboksilat in situ. menimbulkan amina bebas. Jenis uretan lain yang digunakan dalam perlindungan amina adalah yang diperoleh dalam reaksi dengan benziloksikarbonil klorida.
Amina (RNH 2 ) dilindungi sebagai uretan benzyloxycarbonyl disingkat RNHCBz
Uretana ini dihilangkan perlindungannya dalam kondisi netral melalui reaksi hidrogenolisis.
checkout dari Turunan N-CBz:
1st. Generasi asam karbamat oleh hidrogenolisis
2. Dekarboksilasi spontan dari asam karbamat
