При синтезе молекулы с несколькими функциональными группами очень часто реагент, который вызывает преобразование функциональной группы, также влияет на другую группу, присутствующую в другой части молекулы. В тех случаях, когда адекватная хемоселективность не может быть достигнута на трансформируемой функциональной группе, группу, которая должна оставаться неизменной, защищаютпутем временного преобразования ее в функциональную группу, инертную к условиям реакции.
Для работы защиты требуется следующая процедура:
· Избирательно и в мягких условиях защищайте наиболее реакционноспособные функциональные группы.
· Провести реакцию на требуемую функциональную группу, не затрагивая защищенную группу
· Незащищенная функциональная группа, подлежащая защите
действие защиты должно удовлетворять следующим основным требованиям:
· Реакция должна проходить хорошо и быть хемоселективной.
· Новая функциональная группа должна быть стабильной в условиях реакции группы, которая будет реагировать.
· Введенная функциональность не должна добавлять к молекуле хиральные центры, способные генерировать диастереомеры.
· Исходная функциональная группа должна быть способна регенерироваться с хорошим выходом и без воздействия на остальную часть молекулы.
Использование протекторов должно быть сведено к необходимому минимуму, и их выбор должен быть таким, чтобы их не нужно было заменять на протяжении всего синтеза, поскольку этапы введения и удаления (снятие защиты) увеличивают стоимость и работу синтеза и снижают выход. Пример.
Кетоновая группа молекулы была защищена путем превращения ее в циклический кеталь с этандиолом в слабокислой среде, после чего эта молекула была подвергнута реакции с двумя молями фенилмагнийбромида, который действует на сложноэфирную группу, чтобы преобразовать ее в третичный спирт с двумя метильными заместителями, внесенными Гриньяром. Наконец, циклический кеталь гидролизуется для регенерации кетона.
На практике не существует идеальной защитной группы для каждой функциональности, вместо этого можно утверждать, что существует большой набор возможных защит, каждый из которых удовлетворяет вышеуказанным условиям при определенных обстоятельствах. Краткий перечень защит наиболее распространенных групп включен в следующие разделы:
ЗАЩИТА ОТ АЛЬДЕГИДОВ И КЕТОНОВ
Одним из способов защиты кетонов и альдегидов является их превращение в ацетали. Снять защиту с ацеталей можно в мягких условиях с помощью реакций кислотного гидролиза.
При восстановлении кетоэфира до кетоспирта. Защита кетона в виде ацеталя очень удобна, поскольку ацеталь устойчив к восстановительным условиям, в которых он будет использоваться для превращения сложноэфирной группы в гидроксильную группу.
На следующей схеме показана полная последовательность синтеза, позволяющая добиться восстановления сложного эфира без воздействия на кетон:
На первой стадии кетон превращается в циклический ацеталь реакцией с этиленгликолем в присутствии кислотного катализатора. На второй стадии эфир восстанавливают с помощью LiAlH 4 . Этот реагент не воздействует на ацеталь. Наконец, на третьей стадии спиртоацеталь обрабатывают в водно-кислой среде. В этих условиях ацеталь гидролизуется с регенерацией кетоновой карбонильной группы. Каждая из трех стадий является хемоселективной, так как на каждой из них достигается предпочтительная реакция функциональной группы. в присутствии другого.
ЗАЩИТА ОТ КАРБОНОВЫХ КИСЛОТ
а) этиловый и метиловый эфиры.Наиболее распространенной формой защиты карбоновых кислот является их превращение в сложные эфиры.
Наиболее часто используются эфиры этилового и метилового эфиров, которые можно легко получить с помощью реакции этерификации Фишера.Снятие защиты осуществляется кислотным или основным гидролизом (омылением) сложноэфирной группы.
б) Бензиловые эфирыСнятие защиты с этиловых или метиловых эфиров может быть проблематичным в полифункциональных системах из-за высокой кислотности или щелочности, которые необходимо использовать в процессе гидролиза. По этой причине используются другие типы сложных эфиров, которые позволяют проводить стадию снятия защиты в условиях нейтральной или низкой кислотности.
С бензиловых эфиров можно снять защиту гидрогенолизом (расщепление H 2 ) связи CO при комнатной температуре и в нейтральных условиях.
в) трет-бутиловые эфиры.Сложные трет-бутиловые эфиры могут быть легко гидролизованы до соответствующих карбоновых кислот в слабокислых условиях и при комнатной температуре из-за легкого образования трет-бутилкарбокатиона.
ЗАЩИТА ОТ АЛКОГОЛЯ
к) Как ацетали.ДГП (дигидропиран) используется для превращения спиртов в смешанные ацетали. Когда спирт превращается в ацеталь, снятие защиты происходит путем кислотного гидролиза.
б) В виде бензиловых эфиров.Поскольку простые эфиры являются одной из наименее реакционноспособных функциональных групп, неудивительно, что многие из них используются в качестве защитных групп. Однако химическая инертность простых эфиров является недостатком при их использовании в качестве защитных групп, поскольку стадия снятия защиты во многих случаях требует использования очень жестких условий реакции.
Поэтому на практике количество эфиров, используемых в качестве спиртопротекторов, значительно сокращается. Одним из наиболее широко используемых простых эфиров в процессе защиты от алкоголя является бензиловый эфир (ROBn). Стадия защиты достигается предварительной ионизацией спирта, например, с помощью NaH, с последующей атакой SN2 образовавшегося алкоксида на бензилбромид или хлорид.
Бензиловые эфиры очень популярны среди синтетических органических химиков, потому что они сочетают в себе простоту введения, высокую химическую инертность и высокую хемоселективность на стадии снятия защиты. Снятие защиты проводят в нейтральных условиях и при комнатной температуре посредством реакции гидрогенолиза.
б) В виде тритиловых эфиров.Тритиловые эфиры или эфиры трифенилметана используются для хемоселективной защиты первичных гидроксилов. Вторичные и третичные гидроксильные группы, будучи более стерически затрудненными, чем первичные, не образуют тритиловых эфиров, поскольку трифенилметилхлорид (тритилхлорид) является очень объемным реагентом.
Трифенилметановые эфиры (тритиловые эфиры) получают реакцией первичных спиртов с тритилхлоридом в присутствии ненуклеофильного третичного азотистого основания, такого как пиридин. Миссия основания состоит в том, чтобы нейтрализовать HCl, который образуется в результате реакции. Снятие защиты с эфиров этого типа достигается мягким кислотным гидролизом. Продукты представляют собой два спирта
в) как силиловые эфиры.Силиловые эфиры получают взаимодействием спиртов с силилхлоридами. Например, триэтилсилилхлорид (Et 3 SiCl), трет-бутилдиметилсилилхлорид (t-BuMe 2 SiCl) или трет-бутилдифенилсилилхлорид (t-BuPh 2 SiCl).
Синтез этих эфиров проводят в присутствии ненуклеофильного основания для нейтрализации HCl, вызывающей реакцию.
Силиловые эфиры могут быть высоко хемоселективно удалены с помощью реакции с солями, содержащими анион фтора. Это снятие защиты основано на силе связи Si-F, одной из самых прочных существующих ковалентных связей, которая ведет реакцию к образованию соответствующего фторсилана.
Другим продуктом этой реакции является соль алкоксид-аниона (RO - M + ). Для получения спирта проводят стадию гидролиза, вызывающую протонирование алкоксид-аниона.
Размер трех силилирующих реагентов увеличивается в следующем порядке:
Et3SiCl<т-Bu(CH 3 ) 2 SuCl <т-Bu( Ph2 )SiCl
Увеличиваетразмер силилирующего реагента
г) защита в виде сложных эфиров.Спирты также можно защитить, превратив их в сложные эфиры.
Одним из наиболее распространенных эфиров в стратегии защиты-снятия защиты спирта является эфир уксусной кислоты (ацетаты).
ЗАЩИТА АМИНАМИ
Свободная электронная пара, расположенная у атома азота аминов, отвечает за их нуклеофильность и основность. Очевидным способом скрыть основные и нуклеофильные свойства аминов является их превращение в соединения, в которых электронная пара азота сопряжена с электроноакцепторной группой.
Превращение аминов в амиды может быть хорошее решение для защиты аминогрупп, потому что делокализация электронной плотности, связанная с атомом азота, снижает основность и нуклеофильность этой электронной пары.
У этой защиты есть недостаток: шаг снятия защиты. Амиды не очень реакционноспособны, и гидролиз амидной группы необходимо проводить в условиях высокой основности (или кислотности) и температуры, которые могут повлиять на другие функциональные группы, присутствующие в структуре. Поэтому амины обычно защищают в виде уретанов, а не амидов.
В уретанах электронная плотность атома азота также уменьшается за счет сопряжения с карбонильной группой. Преимущество этих защитных средств состоит в том, что они могут быть удалены в мягких и высокохемоселективных условиях. Одним из реагентов, используемых для защиты аминов в виде уретанов, является трет-бутилоксикарбонилхлорид. Уретаны, полученные с помощью этого реагента, обозначаются аббревиатурой RNHBoc.
Реакция RNHBoc с водными кислотами в условиях умеренной кислотности и температуры приводит к образованию карбаминовой кислоты, которая является нестабильной и декарбоксилатируется in situ. с образованием свободного амина. Другим типом уретанов, используемых для защиты аминов, являются те, которые получают в реакции с бензилоксикарбонилхлоридом.
Амины (RNH 2 ), защищенные как бензилоксикарбонилуретаны, обозначаются аббревиатурой RNHCBz.
Эти уретаны снимают защиту в нейтральных условиях реакцией гидрогенолиза.
