Наиболее подходящими растворителями для S N 2 являются полярные апротонные растворители. Этим растворителям удается растворить реагенты, которые обычно очень полярны, но они не сильно окружают нуклеофил, оставляя ему возможность атаковать субстрат. SN 2 в протонных растворителях, таких как вода, спирты, протекает в тысячи раз медленнее, чем в апротонных растворителях.
Аполярные апротонные растворители не используются из-за плохой растворимости как субстрата, так и нуклеофила в этом типе растворителя.
Водородные связи окружают ионы хлора, уменьшая их нуклеофильность.
