Синтез местных анестетиков на основе аминобензойной кислоты

Местные анестетики, производные м-аминобензойной кислоты.

Наиболее представительными препаратами этой группы являются Метабутоксикаин , проксиметакаин (пропаракаин), ортокаин и хлормекаин.

Ретросинтетический анализ : при расщеплении ацил-кислорода образуется аминоспирт, расщепляемый до вторичного амина и эпоксида; другой предшественник предлагает получить свою карбоксильную группу путем гидролиза нитрильной группы, которая будет размещена на бензольном кольце по реакции Зандмейера . Селективное восстановление только одной из нитрогрупп проводят полисульфидом аммония или также Na ₂ S.

Синтез Метабутоксикаин :

Ретросинтетический анализ : начальное ацил-кислородное отсоединение проксиметакаина снова приводит к м-аминобензойной кислоте с заместителем алкоксида в пара-положении и аминоспирту, который образуется из соответствующего амина и эпоксида.

Синтез проксиметакаина :

Ретросинтетический анализ : он начинается с разрыва ацил-кислородной связи сложноэфирной функции с образованием карбоксильной группы.   От окисления метиленовой группы аминогруппа должна быть дезактивирована, ее предшественник нитрогруппа и ОН должны быть защищены в виде бензилового эфира. Невозможно думать об окислении метильной группы бензола, пока присутствуют амино- и гидроксильные группы, которые гораздо более реакционноспособны и образуют хиноны.

Синтез ортокаина :

Местные анестетики, производные п-аминобензойной кислоты

К этому типу соединений относятся наиболее распространенные местные анестетики, из которых можно упомянуть следующие:

Бензокаин, новокаин (новокаин), бутетамин, пропазин, хлорпрокаин, рисокаин, пропоксикаин, диметокаин (ларокаин), бутамбен (бутиламинобезоат), бутакаин, изобутамбен, оксибупрокаин (беноксинат), тетракаин (аметокаин), трикаин, изобукаин, меприлкаин, метабулетамин, неэпаин, прокаинамид.

Ретросинтетический анализ : альтернативный синтез бензокаина , который позволяет избежать нитрования толуола из-за низкого выхода, который он вызывает при синтезе, из-за того, что реакция дает только 38% нитрованного изомера в пара-положении, может быть следующий:

Синтез бензокаина : исходными веществами являются ацетилен и бензол. Есть некоторые предложения использовать алкилирование ацетанилида и последующее окисление алкильной группы до карбоновой кислоты для получения п-аминобензойной кислоты. Эта последовательность не учитывает, что амидная группа ацетанилида подвергается окислению, то есть не инертна к сильным окислителям, необходимым для образования эбнзойной кислоты.

Ретросинтетический анализ : Наиболее адекватным начальным разъединением является ацил-кислород. Требуемый аминоспирт образуется путем раскрытия эпоксида вторичным амином. Парааминобензойная кислота требует алкилирования бензола путем предварительного ацилирования, восстановления карбонильной группы, чтобы гарантировать изомер для его нитрования. Имеются сообщения о прямом лацилировании пропенилом. однако кумол, который является продуктом образования, не дает карбоксильной группы путем окисления, а получается фенол.

Синтез прокаина :

Ретросинтетический анализ : разъединения, использованные в предыдущих синтезах, определяют настоящий. Однако необходимо подчеркнуть, что парааминобензойная кислота, хлорированная в орто-положении, требует стратегии, гарантирующей образование этого изомера.

Здесь представлена вторая альтернатива для образования парааминобензойной кислоты, в которой не используется изопропильная группа,

синтез хлорпрокаина

Ретросинтетический анализ : тетракаин представляет собой аминоэфир, полученный из п-аминобензойной кислоты.

Синтез тетракаина: в качестве простых исходных материалов можно использовать толуол, диэтилмалонат и этиловый спирт.

Ретросинтетический анализ : первоначальное отсоединение ацил-кислородной связи от сложноэфирной группы способствует присутствию п-аминобензойной кислоты и аминоспирта в качестве молекул-предшественников. п-Аминобензойную кислоту получают из бензола через изопропилбензол по причинам, подробно объясненным до сих пор.

Синтез бутакаина : ацетон и бензол являются простыми и доступными исходными материалами.

Ретросинтетический анализ : при разъединении ацил-кислорода образуются аминобензойная кислота и пропанол в качестве молекул-предшественников, которые получаются одним из путей, ранее объясненных и обсуждавшихся для ац. п-аминобензойная.   Спирт готовят с реактивом Гриньяра.

Синтез рисокаин :

Ретросинтетический анализ : наиболее показан отсоединение ацил-кислорода, чтобы начать процесс анализа.

Синтез пропоксикаина :

Ретросинтетический анализ : при разъединении ацил-кислорода образуются две молекулы-предшественники. п-Аминобензойную кислоту получают из изопропилбензола. Аминоспирт из-за количества метильных групп может быть связан с мультиалкилированием диэтилацетоацетата, который путем декарбоксилирования и восстановления будет генерировать необходимый аминоспирт.

Синтез диметокаина :

Ретросинтетический анализ: Вторичный амин в структуре бутетамина предотвращает первое отсоединение от связи ацил-кислород сложного эфира. Синтез можно постулировать в соответствии со следующей схемой отключения:

Реакции уже обсуждались при синтезе предыдущих анестетиков, для которых будет использоваться другая стратегия, преимущества которой должны быть должным образом оценены в свете общепринятых механизмов реакции.

Синтез бутамина :