SÍNTESIS ORGÁNICA

En esta sección se describen las retrosíntesis y síntesis de numerosos compuestos orgánicos de interés.  El profesor Wilbert Rivera, nos describe las estrategias del árbol de síntesis y el método de las desconexiones para llegar a una molécula objetivo a partir de precursores comerciales.
 
La sección de Síntesis Orgánica ha sido creada y es mantenida por el Profesor Wilbert Rivera Muñoz.

 METODOLOGÍAS DE LA SÍNTESIS ORGÁNICA

La síntesis total de un compuesto orgánico requeriría partir cada vez de los elementos que lo componen. Sin embargo, es bien sabido, que a partir de los elementos se pueden obtener compuestos orgánicos simples como la úrea, el metano, metanol, acetileno, ácido acético, etanol y así siguiendo se puede ir construyendo estructuras cada vez más complejas.

No obstante, esto no es práctico ni necesario ya que existen una gran cantidad de compuestos orgánicos que están disponibles comercialmente o son asequibles económicamente y se puede usar éstos como materiales de partida. Estrictamente hablando todos ellos derivan de los elementos que lo componente o pueden derivarse de ellos, así que cualquier síntesis que se encare a partir de esas materias primas, será “formalmente” una síntesis total.

Las metodologías de síntesis para encarar una síntesis exitosa han ido cambiando con el transcurrir del tiempo y el desarrollo de la misma química como ciencia, de ahí que se conocen, las siguientes:

  •    Metodología de la “asociación directa”
  •     Metodología de la “aproximación intermedia”
  •     Metodología del “análisis lógico”


Desconexión de compuestos 1,2-dioxigenados

Las desconexiones estudiadas hasta el momento, han conducido a la formación de sintones lógicos, consistentes en cationes o aniones, cuyas cargas han estado estabilizadas por grupos funcionales o estructuras totalmente claras. Lamentablemente ello no siempre es así. Existe un conjunto bastante significativo de moléculas orgánicas que presentan desconexiones muy específicas, por lo que es difícil encontrar un modelo de desconexión general, razón por la cual se las estudia individualmente.

1.- Compuestos  a-hidroxicarbonílicos

 

Los compuestos α-hidroxicarbonílicos se desconectan en el enlace C-C que une a las dos funciones. Esta operación conduce a un sintón natural o lógico (el sintón catiónico) y a un sintón no natural o ilógico (el sintón aniónico). Los equivalentes sintéticos pueden ser aldehídos e ión acetiluro respectivamente.

sintones.png

El grupo acetileno terminal con sales mercúricas en medio acido forma una metilcetona. Esta reacción es también útil si el grupo acetileno es interno y además simétrico.

 

La elaboración de un “árbol de síntesis” a base de generar moléculas intermedias o precursoras, paso a paso en dirección antitética (retrosíntesis), es decir a partir de la molécula objetivo, constituye un método que puede comprenderse mejor al considerar los siguientes principios generales de dicho proceso.

1.       Comenzar con la estructura final (MOb). Partiendo de la estructura final, la molécula objetivo, se trabaja hacia atrás (retrosíntesis) hasta lograr materias primas fácilmente accesibles. Si la materia prima de partida está especificada en el problema de síntesis, esto tan sólo limita el número de posibles rutas sintéticas a ser encaradas.

2.       Caracterización de la molécula objetivo (MOb). Al examinar la estructura de la molécula objetivo, es necesario responder las siguientes interrogantes:

a.       ¿Qué tipo de compuesto es?

b.       ¿Qué grupo (s) funcional (es) contiene?

c.       ¿Cuál es la naturaleza del esqueleto carbonado?

d.       ¿Tiene la molécula una cadena alquílica normal o con ramificaciones?

e.       ¿Contiene anillos y son éstos cicloalquílicos o aromáticos?.

f.         ¿La MOb tiene simetría real o potencial?

3.       El Grupo Funcional.  Sobre el particular será también bueno responder a las siguientes interrogantes:

a.       ¿Es conocida la reactividad, sensibilidad e inestabilidad de los grupos funcionales que posee la MOb?

b.       ¿Qué métodos generales se tiene disponibles para su preparación?

c.       ¿Cuál de ellos es aplicable al grupo funcional específico de la molécula problema?

 

 

 

 

 

 

DESCONEXIÓN  DE COMPUESTOS 1,4-DIOXIGENADOS

Otro grupo de compuestos de mucha importancia en la síntesis química, lo constituyen las moléculas dioxigenadas que se hallan en una relación de distancia 1,4. Estos compuestos cuando se someten a un análisis de desconexión retrosintético, generan sintones, en donde uno de ellos, el electrófilo o nucleófilo, puede ser considerado “anómalo” o “ilógico”, en razón a que la carga asignada a uno de los átomos no puede explicarse en términos de la electronegatividad intrínseca o inducida del mismo.

1. Compuestos 1,4-dioxigenados (1,4-diO)

En este tipo de compuestos, la desconexión conduce también a un sintón lógico y a otro sintón ilógico (no natural), que puede ser un nucleófilo o un electrófilo, cuyo equivalente sintético, tiene que ser todavía reelaborado adecuadamente, para poder ser utilizado en la reacción química.

1. 1. Compuestos  1,4-dicarbonílicos

1.1.1. Compuestos 1,4- dicetónicos

Las alternativas de desconexión de este tipo de compuestos o moléculas a ser sintetizadas (MOb), pueden conducir a las siguientes opciones:

a.      Un sintón aniónico lógico y un sintón catiónico ilógico

14-dicob.png

El equivalente sintético del anión es el ión enolato o el mismo enol del compuesto carbonílico. En cambio el equivalente sintético para el carbocatión es el alfa halocarbonilo. (Umpoloung)

Síntesis del n-Hexanol (MOb 02)

Solución: El n-Hexanol (MOb 02) es un alcohol primario, cuya cadena carbonada no presenta ramificaciones. Por lo tanto, la estrategia se reduce a buscar reacciones que permitan hacer crecer la cadena en un buen número de átomos de carbono. No es aconsejable que el crecimiento de la cadena sea de uno en uno, ya que dicho camino conduciría a un plan de síntesis con muchas etapas, consiguientemente un bajo rendimiento.

En tal virtud, la apertura de anillos epóxido por un compuesto de Grignard se puede adecuar a este propósito; como también se puede combinar con la síntesis acetilénica (utilización de derivados del acetiluro de sodio y posterior saturación del triple enlace).

El epóxido necesario para que se combine con el Grignard se prepara a partir de un alqueno y un ácido perácido. Así, se llega a deducir el presente plan de síntesis, donde los materiales de partida pueden ser el acetileno y  el etanol.

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DESCONEXIÓN DE COMPUESTOS 1,6-DIOXIGENADOS

Los compuestos 1,6 difuncionalizados, preferentemente utilizan la estrategia de la reconexión para su respectiva síntesis; esta estrategia, puede muy bien combinarse con la reacción de Diels-Alder, que en general forma como producto, aductos olefínicos de seis eslabones o la reducción de Birch de anillos bencénicos, que igualmente genera productos olefínicos de seis eslabones

1.      Compuestos 1,6 dioxigenados

La reacción que genera compuestos dicarbonílicos, de diferente combinación posible: dicetonas, cetoácidos, cetoaldehidos, diácidos, etc y a diferentes distancia la una de la otra, sin duda, es la reacción de  ozonólisis de compuestos olefínicos.

Dependiendo de la estructura del sustrato y las condiciones de la reacción sobre el ozónido intermedio formado, se conseguirán una diversidad enorme de compuestos como resultado de la ruptura del doble enlace olefínico. De ellos, son de especial interés aquellos que se hallan en una relación 1, 6 – dioxigenada, como puede colegirse de la siguiente operación sintética de “reconexión”: 

model16dico.png

La mejor manera de comprender el funcionamiento de esta “operación sintética de reconexión”, se lo  conseguirá a través de la solución de la síntesis de las siguientes moléculas orgánicas:

MOb 50

mob50.png

 

MOb 51

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MOb 52

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MOb 53

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MOb 54

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MOb 55

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Formación de enoles y enolatos

El carbono alfa de compuestos que contienen el grupo carbonilo (aldehídos, cetonas, ésteres, dicetonas, diésteres, nitratos, nitrilos, etc.), es el centro de muchas reacciones de formación de enlace C-C. Debido a la acidez de los Ha, éstos sufren una a-desprotonación en presencia de una base adecuada, con la consiguiente formación de un carbanión. La carga negativa resultante sobre el Ca al C=O, es estabilizada por resonancia, por el mismo grupo carbonilo.

estabilidad_de_enolatos.png

La selección de la base, para la formación de enolatos, se sujeta a que el pKa del ácido conjugado de la base debe ser mayor por lo menos en tres unidades al pKa del compuesto carbonílico que posee Ha acídicos.

acetona.png

pKa = 20

MeO-  pKa = 15

Formación del enolato desfavorable

cetoster.png

pKa = 10

tBuO-  pKa = 19

Formación del enolato muy favorable

Formación de enolatos:

enolesc-enolest.png

¨       El enolato cinético

Se da porque el sustrato, cuenta con Hα, fácilmente accesibles para la desprotonación por medio de una base típica como es el LDA (pKa  aprox  30)

El LDA (diisopropilamiduro de litio) es una base fuerte, no nucleofílica, con impedimento estérico

lda.png

¨       Enolatos de ésteres:

Los ésteres son susceptibles de una reacción de sustitución por la base,  el LDA puede ser problemático, razón por la cual con los ésteres se utiliza la base no nucleofílica (isopropilciclohexil amiduro de litio)

enolato_de_stera.png

emolato_de_sterb.png

¨       Enolato termodinámico:

Una desprotonación reversible puede conducir a enolatos más estables, lo cual ocurre cuando se obtiene el C=C más substituido de la forma enólica.

emolato_termodinmico.png

Las condiciones típicas para formar enolatos termodinámicos son: RO-M+ en ROH como solvente prótico (pKa del ROH =  15 a18).

Los enolatos cinético y termodinámico, pueden ser atrapados, aislados, separados y purificados, para obtener enolatos regioquímicamente puros. Esto puede realizarse por la formación de acetatos de enol y sililenoléter

Oxidación de Baeyer–Villiger

Otra reacción que puede asociarse a la estrategia de la  retrosíntesis, es la oxidación de cetonas por peroxiácidos, mas conocida como reacción de Baeyer-Villiger. En cetonas cíclicas, la oxidación con perácidos, genera lactonas. Los grupos unidos a las cetonas asimétricas, poseen una aptitud migratoria, que permite, en términos literales, “ insertar un átomo de oxigeno” entre el grupo carbonilo y el grupo migrante, produciéndose así, un éster o una lactona.

Se debe tomar en cuenta, que las enonas (cetonas α, β insaturadas) no son buenos sustratos para la oxidación de Baeyer-Villiger, en razón a que el alqueno es mucho mas reactivo que la cetona. Sin embargo  hay estructuras especiales donde el alqueno puede ser protegido por un sustituyente cercano por el efecto estérico y orientarse de este modo el ataque del peracido hacia el grupo carbonilo.

oxepan-2-one.png

ciclohexilpropanoato.png

Recuérdese que la aptitud migratoria de los diferentes grupos, en la reacción de Baeyer-Villiger, es como sigue:

H > Ph > alquilo 3º > cicloalquilo > alquilo 2º > alquilo 1º > Me

Proponer un plan de síntesis para las siguientes moléculas:

MOb 56

mob56.png

L-Dopa

.

MOb 57

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.

MOb 58

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MOb 59

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MOb 60

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MOb 61

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MOb 56. Análisis retrosintético.  El alfa aminoácido, de la MOb, es posible prepararlo por la reacción  de Strecker  y también uno de los grupos OH del benceno o ambos pueden ser resultado de la hidrólisis de un éster, formado por la oxidación de Baeyer –Villiger, sobre un sustrato cetónico. El resto de IGFs es de fácil ejecución en base a reacciones básicas.

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Síntesis. Para  la formación del Grignard requerido, se protege el OH orto del benceno. La síntesis de Strecker, permite formar el alfa aminoácido, que es oxidado de acuerdo a Baeyer-Villiger con un perácido y el producto se somete a una hidrólisis ácida del grupo éster, lo que conduce a la formación de la MOb 56.

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Reacciones de Enoles y Enolatos

Las reacciones aldólicas y las denominadas reacciones de condensación de compuestos carbonílicos y otros  de este tipo, que pueden formar estructuras enólicas y enolatos, participan de un gran grupo de reacciones importantes que permiten comprender la existencia de un número inmenso de moléculas producto de la interacción de enoles o enolatos con una serie de grupos electrófilos.

El estudio de este tipo de reacciones ha permitido constatar y establecer la existencia de dos mecanismos de reacción por los que transcurren, como se pasa a explicar a continuación:

A)      Cuando se usa ácido como catalizador, inicialmente el compuesto carbonílico se protona y luego tautomeriza a su forma enólica, que es un nucleófilo en el carbono alfa al grupo carbonilo. El mismo medio ácido es suficiente para activar el grupo carbonilo de otra molécula, haciéndolo altamente electrofílico, lo que genera condiciones óptimas para producir un compuesto carbonílico insaturado.

enol_y_enolato.png

La reacción normalmente transcurre hasta la deshidratación del enol formado, catalizado por el mismo ácido de la reacción.

deshidratacin_del_enol.png

B)  Cuando el catalizador es una base, como el alcóxido, la reacción del tipo aldólico procede vía el ataque nucleofílico del enolato estabilizado por resonancia al grupo carbonilo de otra molécula.

enolato_aldol.gif

Por deshidratación del aldol, catalizada por base se forma el producto final deshidratado

Como en el anterior caso, la deshidratación catalizada por bases (algunas veces escrita en un solo paso), permite controlar la reacción y producir un producto final deshidratado. En algunos casos, la formación de enolatos es irreversible.

Como se ve  sólo se requiere una cantidad catalítica de base en algunos casos, el procedimiento más usual es usar una cantidad estequiométrica de base fuerte tal como el LDA o NaHMDS. En este caso, la formación de enolato es irreversible, y el producto aldólico no se forma hasta que el alcóxido metálico del producto aldólico es protonado en un paso posterior.

La transposición de Beckmann como estrategia en la Retrosíntesis

La transposición de oximas en medio acido, denominada transposición de Beckman, produce una amida o lactama si la cetona de partida es lineal o cíclica respectivamente.

Para mejorar el rendimiento de este tipo de reacciones se han estudiado varios catalizadores y medios ácidos. Así por ejemplo, nuevos medios ácidos utilizados como catalizadores, con el propósito indicado, lo constituyen, el TCT/DMF, DAST/CH2CL2 , CF3SO3H, PCl5, HgCl2/MeCN  y el ZnO.

TCT:

triclorotriazina.png

Triclorotriazina

……

DAST:

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Trifluoruro de dietilaminosulfuro

La aptitud migratoria de los grupos es la misma que en la reacción de Baeyer – Villiger. Proponer un diseño de síntesis para cada una de las siguientes moléculas:

 

 

MOb 62

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MOb 63

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MOb 64

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MOb 62. Análisis retrosintético. La  MOb 62 es una amida que podría prepararse por  el reordenamiento de Beckmann de una oxima. Las desconexiones posteriores del la cetona aromática conducen a materiales de partida simples

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Síntesis.  La reacción de la cetona aromática intermedia con NH2OH y su posterior tratamiento con una solución acuosa de ácido sulfúrico y ZnO, permite formar la  amida aromática MOb 62.

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La síntesis orgánica, corazón de la química orgánica, es una actividad esencialmente heurística, es decir, es un proceso donde se fusionan las actividades creadoras del pensamiento lógico altamente predictivas y los procedimientos empíricos, ricos en elaboración artística, que hacen del químico orgánico un verdadero innovador.

Como todo método, el “método de las desconexiones o del sintón”, tiene su estructura, simbología y lenguaje propios, que inicialmente deben de ser asimilados y comprendidos, por quiénes se disponen a utilizar esta herramienta sintética.

El método de síntesis de las desconexiones o del sintón, comprende  dos fases;

*      Fase de análisis retrosintético. En él, se muestra todas las transformaciones que se realizarán en el proceso de simplificar la estructura de la Molécula Objetivo, hasta arribar a los materiales simples de partida. Se puede mencionar que en esta fase, el químico, diseña la estrategia que va a asumir y que fue pensada en  procura de alcanzar una  síntesis exitosa de la Molécula Objetivo

*      Fase de síntesis. En donde lo “pensado”, en base a criterios de racionalidad mecanística y de reactividad de los compuestos orgánicos, se concreta en una ruta de síntesis, que será escrita, tal cual se espera ocurra en el laboratorio químico. Es donde aflora la experiencia y manifiesta el “arte de hacer o  inventar” del químico, es decir la Heurística de la química orgánica.

Los  términos, definiciones u operaciones de síntesis, recurrentemente utilizados en este método, son los siguientes:

Molécula Objetivo (MOb).

Se denomina así, a toda molécula que se desea sintetizar o preparar a partir de materiales simples y asequibles, que en un problema, pueden estar previamente definidos o estar ajustados a las opciones que el químico genere en su plan o diseño de síntesis.

Transformación. (flecha.png).

La flecha unidireccional especial de retrosíntesis, debe entenderse como una representación simbólica de la expresión “se prepara a partir de” y también representa algún tipo de transformación en la estructura de la MOb, que el químico propone, basado en reacciones y mecanismos de reacción conocidos, con la finalidad de arribar a la estructura de los sintones, sintones quirales (quirones) o simplemente equivalentes sintéticos; cuya reacción forma o produce la molécula sometida a análisis retrosintético.

Los tipos de transformación al que se hace referencia, en realidad son operaciones retrosintéticas como las: Desconexiones, Reconexiones, Reordenamientos, Interconversión de Grupos Funcionales (IGF), Adición de Grupos Funcionales (AGF), Supresión de Grupos Funcionales (SGF), etc.

Otras estrategias de síntesis que utilizan sintones “ilógicos”

1.      Adición de triple enlace

La estrategia de "adicionar" un triple enlace, entre dos funciones oxigenadas en posición 1,4, permite trabajar posteriormente con una desconexión basada en la química de los acetiluros. Con el fín de ejemplificar esta estrategia, veamos  la e laboración de un plan de síntesis para la  MOb 40:

MOb. 40. Análisis retrosintético.  Una primera IGF en la MOb, permite comprender la adición necesaria de insaturaciones, para formar un  acetileno interno, que tuvo que combinarse con dos moléculas precursoras carbonílicas, como pued verse a continuación:

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Síntesis. El diacetiluro o acetiluro por etapas, se combina con moléculas de  aldehídos diferentes, se hidrogenan la molécula intermedia formada y seguidamente se oxida los alcoholes de la misma al compuesto dicetónico Mob 40.

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Las γ-lactonas, pueden también prepararse de manera análoga, como se muestra a continuación:

g-lactonas.png

2.      Adición del grupo COOR como grupo activante

La adición del grupo COOR, además de activar el sintón aniónico, facilita la desconexión de una molécula 1,4 diX.

Sintetizar la MOb 41, a partir de materiales simples:

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MOb 41. Análisis retrosintético. La MOb 41, es transformada en un γ-hidroxicarbonílico y se adiciona un grupo éster en el Cα de la molécula precursora, para luego desconectar como 1,4-diO. Los siguientes pasos ya son conocidos.

 


DESCONEXIONES DE COMPUESTOS 1,3-DIOXIGENADOS

Los compuestos orgánicos oxigenados, son los más abundantes en la naturaleza y en particular los dioxigenados, razón por la cual, muchos investigadores químicos, han modelizado la desconexión retrosintética de estas moléculas, aspecto que se estudiará en los siguientes párrafos.

Para empezar, los modelos de desconexión de moléculas dioxigenadas, se han dividido en dos grandes grupos, atendiendo a la naturaleza de los síntones que se generan con la aplicación de una operación sintética básica denominada “DESCONEXIÓN” a la molécula a ser sintetizada y que generalmente se la denomina como molécula objetivo (MOb).

Estos grandes grupos son:

*      Modelos de desconexión “lógicos”, y

*      Modelos de desconexión “anómalos “ o “ilógicos

Los modelos de desconexión denominados “lógicos”, son aquellos que por la aplicación de una “desconexión” de uno o varios enlaces químicos en la MOb, generan sintónes, cuya carga positiva o negativa, electrón impar o polaridad, sobre uno o dos puntos (átomos) de ellos, se explica claramente, en base a una reacción química, capaz de generar el enlace químico, objeto de la desconexión.

Los compuestos que pueden clasificarse como 1,3-dioxigenados y 1,5-dioxigenados, cuando son sometidos a una retrosíntesis, generalmente forman sintones considerados “lógico”. En cambio, las moléculas orgánicas con relación 1,2-dioxigenadas, 1.4-dioxigenadas y 1,6-dioxigenadas, generan sintones  considerados “ilógicos”

Modelo de desconexión 1,3-dioxigenado

*      Compuestos β-dicarbonílicos

Los compuestos 1,3-dicarbonílicos se obtienen con buenos rendimientos a través de reacciones de condensación del tipo Claisen, que implican la reacción entre ésteres y compuestos con hidrógenos activos, tales como: ésteres, cetonas, aldehídos, nitrilos, nitroderivados y algunos hidrocarburos en presencia de reactivos alcalinos.

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Las β-dicetonas y los β-cetoaldehidos se obtienen por la condensación de Claisen cruzada, utilizando una cetona y un éster adecuados. En la condensación de Claisen cruzada de cetonas y ésteres se obtienen buenos rendimientos debido a que las cetonas son notablemente más ácidas que los ésteres, por lo tanto, en el medio básico la cetona se desprotona en mayor grado que el éster

Ejemplos: Proponer un diseño de síntesis a partir de materiales simples, para las siguientes moléculas:

MOb 16

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MOb 17

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MOb 18

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Solución:

MOb 16. Aparentemente las dos alternativas de desconexión (a) y (b), mostradas en la MOb 16, conducen a la condensación de Claisen para la formación de los enlaces desconectados y los equivalentes sintéticos generados.

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Sin embargo, la alternativa (b), resulta ser la más adecuada, en razón a que, en el medio básico de la reacción, el carbanión formado PhCOCH2- estaría mejor estabilizado, por efectos de resonancia e inductivos.

SÍNTESIS DE COMPUESTOS AROMÁTICOS I

(Método del Árbol de Síntesis)

Proponer un plan de síntesis, a partir del tolueno o xileno como materiales de partida, para las siguientes moléculas:

(MOb 12)

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1-isopropil-7-metilnaftaleno

(MOb 13)

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2,7-dimetilnaftaleno

 

 

(MOb 14)

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1-isopropil-6-metilnaftalen

 

(MOb 15)

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4-metox-1,2,7-trimetilnaftaleno

Solución: (MOb 12).

En la estrategia que se asume, se toma en cuenta que la última etapa puede responder a un proceso de “aromatizacion”, por lo cual se propone que la molécula precursora presenta un anillo no aromático, con un doble enlace  sobre el carbono que contiene el doble enlace y el grupo alquilico.

Esta estructura se puede conseguir por la acción del un Grignard sobre un carbonilo y la posterior deshidratación del alcohol formado. La cetona se forma por la acilación sobre el compuesto bencénico adecuado con el anhídrido succínico y sus posteriores cierres intramoleculares de acilación de Friedel -Crafts.

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Solución (MOb 13).

Nuevamente la molécula precursora tiene que se “aromatizada”, la estrategia mas adecuada de entre otras  se basa en la combinación de acilación con anhídrido succínico sustituido y la reducción de Clemmensen.

El carbonilo final se reduce a alcohol que será deshidratado luego con hidrogeno molecular y un catalizador denominado cromilo de cobre.

 

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DESCONEXIONES DECOMPUESTOS 1,5-DIOXIGENADOS

Los compuestos 1,5-dioxigenados generalmente son resultado de reacciones de adición conjugada de nucleófilos provenientes de compuestos carbonílicos, con Hα acídicos (enoles, enolatos, enaminas, etc.), al igual que nitrilos y nitratos, sobre sustratos alfa beta insaturado respecto a grupos carbonílicos y similares, conocida como reacción de Michael, siendo opciones complementarias, la reacción de Nef y la reacción de anelación (anillación) de Robinson.

Modelo de desconexión 1, 5 dioxigenado (1,5-diO)

El modelo de desconexión 1,5-diO, puede ser aplicado, luego de la funcionalización necesaria, a compuestos como: 1,5-dihidroxilos, 1,5-hidroxialdehidos, 1,5-hidroxicetonas, 1,5-hidroxiésteres, 1,5-cetoaldehidos, 1,5-dicetonas, 1,5-cetoésteres, 1,5-dialdehidos, etc.

Las posibilidades se incrementan, si además se toma en cuenta a los nitroderivados y nitrilos, que pueden formar en medio básico, carbaniones muy reactivos capaces de adicionarse a compuestos a,b-insaturado carbonílicos, para obtener productos del tipo 1,5-diO.

El análisis fundamental de la desconexión de los compuestos 1,5-diO es el siguiente:

model15dio.png

La elección de la desconexión (a) o (b), en torno al C3, dependerá de la naturaleza de los grupos R1 y R2, que puedan conferir una mayor o menor estabilidad al sintón o equivalente sintético necesarios para la formación de la Molécula Objetivo. Asimismo, la activación del enolato deberá ser adecuadamente controlada.

Proponer un diseño de síntesis para las MOb 29, 30 y 31, a partir de materiales simples y asequibles:

MOb 29

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MOb 30

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MOb 31

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Solucion:

MOb 29. Análisis retrosintético: El carbanión necesario para adicionarse al compuesto a,b- insaturado CO  puede obtenerse a partir del malonato de dietilo en medio básico. Que posteriormente obligará a una descarboxilación, para llegar a la Molécula Objetivo.

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 Síntesis: El enlace formado por los cetoaldehidos a distancia 1,5, generalmente ocurre por el ataque del nucleófilo que origina la cetona metílica, en medio básico sobre el grupo formilo, por la mayor reactividad de este último.

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SINTESIS DE COMPUESTOS AROMÁTICOS II

(Método del Árbol de Síntesis)

Si bien uno de los primeros problemas a resolver en la síntesis de los compuestos aromáticos multi- sustituidos, es el control de los efectos orientadores y la formación de isómeros no deseados, es también importante estudiar la reactividad de los arenos, en tanto que en algún sentido la presencia de grupos alifáticos en el compuesto aromático, muchas veces, presentan características y reactividades, propias del tipo de compuesto orgánico al que pertenecen y las particulares que resultan de la interacción mutua de los grupos alifáticos y aromáticos.

En ese propósito, se basa, la  síntesis de las moléculas Nº 20 al 27,  esta vez a partir de materiales especificados, por lo que la interrogante, se presenta del siguiente modo: ¿Cuáles son las reacciones que  justifican las siguientes transformaciones?:

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MOb. 20

 

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MOb. 24

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MOb. 21

 

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MOb. 25

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MOb, 22

 

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MOb 26

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MOb 23

 

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MOb. 27

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MOb 28

 

mob_29.png

 MOb 29

Solución MOb 20.

Sabemos que no existe la posibilidad de que el ión acetiluro actúe directamente sobre el benceno, por consiguiente  el triple enlace se obtiene a partir de un grupo alquílico  vec-dibromado, que se obtiene por bromación del estireno, obtenido previamente por una deshidrobromacion  de un haluro de bencilo formado por una bromación por el mecanismo de radicales libres sobre el etilbenceno

mob_20sol.png

Solución MOb 21.

El para nitroestireno, no es posible obtener por nitración directa del estireno, debido a que el grupo etenilo unido al anillo es inestable en las condiciones de la nitración.

En tal virtud la molécula precursora tendrá un grupo que sea fácil de deshidrobromar. Este precursor se obtiene por Bromación de radicales del grupo etilo ligado al anillo bencénico, que previamente fue nitrado mayoritariamente en la posición para.

mob_21sol.png

En el diseño de síntesis de una molécula con varios grupos funcionales, es muy común que un reactivo que produce una transformación sobre un grupo funcional, afecte también a otro grupo presente en otra parte de la molécula. En los casos en que no se puede lograr una quimioselectividad adecuada sobre el grupo funcional que tiene que transformarse, el grupo que debe permanecer inalterado se protege convirtiéndolo temporalmente en una funcionalidad inerte a las condiciones de la reacción.

La operación de protección, requiere del siguiente procedimiento:

·         Proteger el grupo o los grupos funcionales más reactivos selectivamente y en condiciones suaves.

·         Efectuar la reacción sobre el grupo funcional requerido sin afectar el grupo protegido

·         Desproteger el grupo funcional, sometido a protección

La  acción de protección debe satisfacer los siguientes requisitos básicos:

·         La reacción debe tener buen rendimiento y ser quimioselectiva

·         El nuevo grupo funcional debe ser estable en las condiciones de la reacción del grupo que reaccionará

·         La funcionalidad introducida no debe agregar centros quirales a la molécula que puedan generar diasterómeros

·         El grupo funcional original debe poder regenerarse con buen rendimiento y sin afectar al resto de la molécula

El uso de protectores debe reducirse al mínimo indispensable y su elección debe ser tal que no se requiera reemplazarlos a lo largo de la síntesis ya que los pasos de introducción y remoción (desprotección) suman costo y trabajo a la síntesis y disminuyen el rendimiento.  Ejemplo.

reduccin_de_ster.png

Se ha protegido el grupo cetónico de la molécula transformándolo en un cetal cíclico, con un etanodiol en medio ligeramente ácido, posteriormente se ha hecho reaccionar esta molécula con dos moles del bromuro de fenil magnesio, que actúa sobre el grupo éster, para transformarlo en un alcohol terciario, con dos sustituyentes metilo aportados por el Grignard. Finalmente se hidroliza el cetal cíclico para regenerar la cetona.

No existe en la práctica un grupo protector perfecto para cada funcionalidad, en cambio se puede afirmar de que existe una gran batería de protectores posibles, cada uno de los cuales cumple las condiciones anteriores en determinadas circunstancias. Una lista breve, de protección de los grupos más comunes, se recoge en los siguientes apartados:

SÍNTESIS DE  ALCOHOLES

(Método del Árbol de Síntesis)

Proponer un plan de síntesis, para las moléculas objetivo señaladas a partir de moléculas simples que se indican (MOb 30 -41). Para ello, utilice los reactivos y condiciones de reacción que crea necesarios:

Solución MOb 30.

Estrategia: Se observa que la molécula de partida ha sido deshidratada y en la posición alílica inicialmente no sustituida, se ha desplazado un hidrógeno por el grupo ciano o nitrilo. Esta última reacción puede ocurrir sólo si la molécula precursora es un haluro alílico, razón por la cual se propone a la misma como precursora de la MOb 30.

El Br se introduce en la posición deseada con el NBS y el alqueno es producto de la deshidratación de la molécula de partida.

mob30sol.png

Solución MOb 31.

Estrategia: Se trata de un tío éter, la molécula precursora necesaria será un haluro del 1,3-ciclopentadieno.

Este haluro se prepara por la acción del NBS, sobre el cicloalqueno dienico, el cual a su vez es preparado por la deshidrobromación de la molécula precursora, al que se llega por la acción del NBS sobre el cicloalqueno formado  previamente por deshidrohalogenación de la molécula de partida bromada por radicales

mob_31sol.png

Solución MOb 32.

Estrategia: Es similar a la utilizada en la obtención de la MOb 30

mob_32bsol.png

Control en las condensaciones de compuestos carbonílicos

El control en síntesis orgánica, es una de las labores más importantes, para conseguir la transformación requerida o planificada  y/o de evitar  la formación de aquellos subproductos que perjudican sustancialmente el desarrollo óptimo de la síntesis orgánica encarada. Asimismo desde una perspectiva más general, el control también puede comprender o abarcar a los aspectos de simetría y selectividad.

Entonces, por control se deberá entender a una serie de operaciones sintéticas, que permiten al químico, formar el esqueleto carbonado con la funcionalidad pretendida o de “colocar” un grupo o átomo en el lugar o posición requeridos.

Consiguientemente, estas operaciones podrán ser de una variada gama de rutinas con una intencionalidad reflexionada por el químico y que demandan de éste, ciertas habilidades cognitivas y destrezas similares a las artísticas, para la construcción (síntesis) de las moléculas orgánicas.

En tal virtud, en las reacciones de condensación, como en otras,  las operaciones de control, pueden estar comprendidas, en alguna de las siguientes categorías.

*      Reacciones competitivas (autocondensación y/o condensación cruzada)

*      Activación – desactivación

*      Selectividad y especificidad

*      Protección- desprotección

Reacciones competitivas (autocondensación y/o condensación cruzada)

 

En las reacciones de condensación de compuestos carbonílicos, es fundamental establecer anticipadamente el orden de los eventos para minimizar o en su caso suprimir las posibilidades de autocondensación y la ocurrencia de condensaciones cruzadas, que lamentablemente son una evidente amenaza en estas reacciones..

Autocondensación

Todo compuesto carbonílico que posee uno o más hidrógenos alfa, en los carbonos adyacentes al grupo carbonilo, corren el riesgo de sufrir una reacción de autocondensación si no se procede con el rigor correspondiente.

Así por ejemplo, si a una 2-butanona, se agrega una base no hidroxilada como el EtONa, se formará un enolato que podría eventualmente combinarse con otra molécula de la misma cetona. De igual modo, si se agrega H+, puede también ocurrir un autocondensación,  como puede verse en el siguiente esquema: Esto puede minimizarse agregando con la misma velocidad, desde alimentadores separados, la base o ácido al compuesto que proporcionará el enol o enolato y el compuesto carbonílico que será atacado en el carbono carbonílico. Un balón de tres cuellos y agitación magnética puede servir.

controlcinetermo.png

Síntesis de heterociclos por ciclación intermolecular
1. Ciclaciones 1,3-dipolares
Estas reacciones normalmente forman anillos heterocíclicos de cinco eslabones, para lo cual es necesario la reacción entre un compueston1,3 dipolar y un alqueno. La reacción es una cicloadición [3-2].  Los compuestos 1,3-dipolares que más uso han tenido para formar heterociclos pentagonales son: Las azidas, los diazoalcanos, el óxido nitroso, las iminas de nitrilo, los óxidos de nitrilo, las iminas de azometileno, los compuestos azoxi, los iluros de azometano, las nitronas, los óxidos de carbonilo y el ozono. Son bastante comunes, las ciclaciones y desconexiones que se indican a continuación, lo que muestra la amplia gama de reactivos 1,3-dipolares y sus estructuras de resonancia o tautómeros utilizados en el propósito de formar heterociclos pentagonales.
pirroderiv1.png
  pirrolderiv3.png
 
oxatiazolderiv1.png
  ditiazolderiv.png
 
oxatiazolderiv2.png
  triazolderiv.png
El mecanismo de la reacción 1,3-dipolar generalmente aceptado, responde a una reacción concertada.

mecanis13-dipolar.png

Proponer un plan de síntesis, para las siguientes moléculas:
MOb: 86

mob_86.png

(Ejem. de isoxazoles)
. MOb: 87 mob_87.png
(Ejem. de triazoles)
.. MOb: 88 mob_88.png
(Ejem. de tetrazoles)
MOb 86. Análisis retrosintético. La MOb, es un derivado del isoxazol. Su desconexión puede orientarse a la utilización de un óxido de nitrilo y un  derivado acetilénico. mobsol_86.png
Síntesis.  El óxido de nitrilo se puede preparar a partir de nitrometano por la reacción de Mukaiyama. El derivado acetilénico, a partir del benzaldehído, haciendo crecer la cadena con insaturación, previamente, con la reacción de Wittig. El dieno polar y el dienófilo formado, se combinan según Diels-Alder, para formar la MOb 86.

mobsolb_86.png