Pelarut yang paling cocok untuk S N 2 adalah pelarut aprotik polar. Pelarut ini berhasil melarutkan reagen, yang umumnya sangat polar, tetapi tidak banyak mengelilingi nukleofil, membiarkannya bebas menyerang substrat. S N 2 dalam pelarut protik, seperti air, alkohol, ribuan kali lebih lambat daripada pelarut aprotik.
Pelarut aprotik apolar tidak digunakan karena kelarutan substrat dan nukleofil yang buruk dalam jenis pelarut ini.
Ikatan hidrogen mengelilingi ion klorida, menurunkan nukleofilisitasnya.
