SÍNTESIS DE HETEROCICLOS POR CICLACIÓN INTRAMOLECULAR

Se han estudiado con suficiente detalle, la aplicación de varias reacciones intramoleculares e intermoleculares para la formación de sistemas carbocíclicos, como por ejemplo, las reacciones de condensación intramolecular del tipo aldólico, la acilación intramolecular, la alquilación, la reacción de ciclación de Diels- Alder, las reacciones electrocíclicas, sigmatrópicas, etc. etc.

 

La construcción de sistemas heterocíclicos también utiliza estas mismas reacciones, con la particularidad de que en el sistema heterocíclico debe estar presente o contener al menos un átomo diferente al carbono. Los más comunes son el nitrógeno, oxigeno, azufre y fósforo.

El sistema cíclico de la molécula que se desea sintetizar, puede provenir de la modificación de un sistema cíclico presente en alguno de los reactivos implicados en la síntesis o ser el resultado de la ciclación de antecedentes no cíclicos y que ha sido construido en el desarrollo de la síntesis por ciclación intramolecular o por métodos basados en ciclaciones intermoleculares (cicloadiciones).

1. Ciclación intramolecular

Las reglas generales de desconexión de heterociclos provenientes de una ciclación intramolecular, fueron adecuadamente sistematizadas por J. I. Borrell[1], las mismas que se asumen en la presente sección (Het = N, O, S)

1.       En la síntesis de un compuesto monociclico, el cierre del anillo supone generalmente la formación de un enlace carbono- heteroátomo.

Modelo:

 

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Ejemplo:

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2.       Si el sistema contiene dos heteroátomos adyacentes, no es usual que el cierre del anillo suponga la formación de un enlace entre los mismos. Son excepciones las ciclaciones sobre grupos nitro, nitroso o diazonio.

 

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Ejemplo:

 

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3.       Si la molécula objetivo es bicíclica, con el anillo heterocíclico fundido a un anillo bencénico, es habitual que el compuesto de partida sea siempre un derivado bencénico adecuadamente disustituído en orto

 

Modelo:

 

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Ejemplo:

 

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[1] BORRELL J.I.  “Introducción al Análisis Retrosintético”. Cap. 8.Laboratori de Sintesi. Grup d’Enginyería Molecular (GEM). Institut Químic de Sarriá, Universitat Ramon Llull. España. (Diapositivas de apoyo para Clases)

1.1. Modelos para la ciclación intramolecular

Para comprender la formación de heterociclos a través de una ciclación intramolecular, es necesario tomar en cuenta que tanto los sustratos como los productos intermedios y finales que se forman, suelen presentar diversas formas tautoméricas, de los cuales es necesario seleccionar el tautómero mas útil para efectuar la desconexión o para identificar los sintones correspondientes.

 

Se pueden mencionar tres modelos para la ciclación intramolecular y las correspondientes desconexiones:

Modelo saturado:

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Modelo α-insaturado

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Modelo α-carbonilo

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1.1.1.     Modelo saturado

La desconexión directa C-Het, se presenta solo en algunos casos particulares, es más común, transformarlo previamente en  un modelo α-insaturado o α-carbonilo, como se puede ver en el siguiente esquema:

 

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Proponer un diseño de síntesis, a partir de materiales simples y asequibles, para las siguientes moléculas:

MOb 65

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MOb 66

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MOb 67

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MOb 65. Análisis retrosintético.  La MOb, puede funcionalizarse previamente, hacia un modelo α-carbonílico o a un modelo insaturado, para encontrar moléculas precursoras, que puedan desconectarse con mayor facilidad. La vía que se propone con la AGF, según (b), es la más adecuada, por requerir menos etapas, para la síntesis.

 

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Síntesis. Se inicia con la acilación de Friedel – Crafts del benceno por un lado y por el otro con la bromación del, acetato de etilo, según H. V. Z. Las siguientes etapas, requieren de un trabajo en medio básico y al final se procede a la hidrogenación de los centros insaturados para llegar a la MOb 65.

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MOb. 66. Análisis retrosintético. El ataque del N nucleofílico al carbono β, en relación al grupo éster, (MOb 66) es orientador para pensar que el mismo se formó por una adición intramolecular conjugada de Michael, de una amina sobre un éster α, β insaturado. La desconexión C- N, da origen a otras desconexiones comunes, hasta llegar a materiales de partida simples. 

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Síntesis. El o- metil benzaldehído, puede prepararse, de ser necesario, por la reacción de Gattermann–Koch, sobre el ácido para-metil sulfónico. El resto de reacciones, para la síntesis de la MOb. 66, permiten pensar que se producirán con un rendimiento aceptable en la síntesis.

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MOb 67. Análisis retrosintético. Al igual que en el ejemplo anterior, el enlace C-O en la posición β al grupo éster, en la MOb 67, sugiere desconectar por dicho enlace, que tendría que haberse formado por una reacción  intramolecular de Michael de un alcohol sobre el α,β insaturado CO.

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Síntesis. La síntesis de la Mob 67, requiere que se encare la misma por dos vía, por lo que resulta ser convergente y en la última etapa, en la formación del éter cíclico, se requiere de una base, que transforme el alcohol en su alcóxido, que es más nucleófilo.

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1.1.2.     Modelo α-insaturado

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Proponer un diseño de síntesis a partir de materiales simples y asequibles, para las siguientes moléculas:

MOb: 68

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MOb: 69

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MOb: 70

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MOb: 71

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MOb 68. Análisis retrosintético. El proceso de desconexión de la MOb, puede encararse por dos alternativas. La (a), requiere la preparación de un compuesto intermedio 1,4-dicarbonilico y la (b) un compuesto intermedio γ- hidroxicetónico

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Síntesis. Las vías de desconexión, de la MOb 68, generan dos rutas de síntesis, igualmente válidas. Se propone un diseño en base a la alternativa de desconexión (b), el cual requiere en una de sus etapas la protección temporal del grupo cetónico.

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MOb 69. Análisis retrosintético. La desconexión del anillo furánico, conduce a un sintón  o equivalente sintético 1,4-diCO, que se desconecta según este modelo para producir un sintón electrofílico ilógico.

 

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Síntesis.  El uso del LDA, es suficiente para garantizar el enolato de la acetofenona, como nucleófilo, para sustituir al halógeno de la cetona halogenada, por lo que no es necesario ejercer control sobre esta molécula La formación del furano, requiere de catálisis ácida.

 

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MOb. 70. Análisis retrosintético.  Esta MOb es un derivado piridínico, la estructura que presenta es característica de los productos formados en la síntesis de piridinas de Hansch, es decir, se deberá formar el ciclo piridínico a partir de una aldehído y dos moles de compuesto 1,3- diCO y oxidar la dihidroquinona intermedia formada.

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Síntesis: El cetoéster necesario, para reaccionar con el benzaldehído, se prepara previamente, por la condensación de Claisen del acetato de etilo. Y como oxidante en el último paso, para formar la Mob 70, se puede utilizar el DDQ

 

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MOb 71. Análisis retrosintético.  La MOb presenta un anillo piridínico como sustituyente sobre el anillo bencénico de una quinolina. De tal modo que es preferible, pensar primero en la formación de esta estructura, de manera que se inicia el retroanálisis por la estructura piridínica de la quinolina.

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La desconexión simultánea, sobre la cetona y la amina, muestran a la anilina y el compuesto carbonílico que se condensaron. Como es poco probable la introducción del anillo bencénico en una piridina, se toma la estrategia de construir el anillo piridínico a partir de derivados acetiluros apropiados.

Síntesis.  Los ésteres nitrílicos, conjuntamente el m-nitrobenzaldehido, permiten la ciclación intermolecular, para formar un derivado hidropiridínico que se oxida a piridina con HNO3 conc.

Luego el  grupo nitro, permite construir el anillo piridínico de la quinoleina, por reacciones de condensación con un compuesto diCO adecuado. La etilación del grupo amino, permite formar  la MOb 71.

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 1.1.3.     Modelo α-carbonilo

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Proponer un plan de síntesis, a partir de materiales simples, para las siguientes moléculas:

MOb: 72

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MOb: 73

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MOb: 74

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MOb 72. Análisis retrosintético. Esta MOb es una tetrahidropiranona, se desconecta por el enlace S-CO. Las siguientes IGFs, permiten formar un precursor 1,5-diCO, que desconectado, proporciona los materiales de partida

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Síntesis.  La condensación de Michael entre el éster α, β –insaturado y el acetaldehído en medio básico, forma el 1,5-aldehidoéster, que luego de ser reducido el grupo CHO a alcohol con tioúrea es posible tener la molécula precursora que actuará sobre el grupo éster, para formar la MOb 72.

 

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MOb 73. Análisis retrosintético. La desconexión del enlace amido de la lactama, genera la primera molécula precursora que es un γ. aminoéster, que se forma entre una amina primaria y el γ-bromoéster y consiguientemente el γ-hidroxiéster, que se reacciona entre el enolato del acetato de etilo y un epóxido como materiales de partida simples y asequibles.

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Síntesis: El epóxido y acetato de  etilo son los reactivos que reaccionan para formar el γ-hidroéster. El OH se sustituye por bromo con PBr3  y ésta reacciona con metilamina. para, formar la molécula precursora que se cierra en un anillo lactámico, para formar la MOb73.

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MOb 74. Análisis retrosintético.  La MOb en cuestión, es el fármaco quimioterápico, Gram (-) ROSOXACIN, que por un IGF, forma una lactama con un ciclo de cinco eslabones, que al ser desconectado, forma una molécula precursora  amino éster derivada  de un nitroéster. El nitroéster es un aducto que se puede formar a partir de un dienófilo nitro y un dieno. El dieno requiere para su formación de una reacción de Wittig.

 

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Síntesis.  Inicialmente se aprovecha la condensación de un aldehído aromático con nitrometano; para reducir el grupo nitro, se protegen los grupos OH.

 

La preparación del aminoéster intermediario, procede por reacciones simples, así como la formación de la lactama de cinco eslabones. La lactama es sometida a reducción selectiva con LiAlH4, y luego se hidrogena el doble enlace, para producir la MOb 74.

 

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