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Re: Diazepam 15 years 7 months ago #212

Por el momento no podria darte una técnica operaoria exacta ya que no tengo mi cuaderno a la mano , pero puedo darte las relaciones molares y tiempos de reflujo que use (esos si los recuerdo) , la sintesis de este medicamento es controlada y la reproducción de este proceso es bajo la responsabilidad de quien lo hace yo solo lo pongo aqui con un fin didáctico. Esta técnica es vieja , si quieres encontrar nuevas técnicas de síntesis deberias buscar en bases de datos especializadas articulos que contengan métodos para esta síntesis.

La primer reacción es un reflujo en condiciones anhidras (usa baño de aceite , trampa para humedad y lo que tu uses para proteger de la humedad una reacción) con cloroanilina y cloruro de benzoilo con una relacion molar 1:1.1 debido a que el cloruro de benzoilo puede sufrir hidrolisis en su manejo .

Al terminar la reacción agrega agua con hielo y aisla la clorobenzanilina formada con una cristalización con etanol .

Un mol de la clorobenzanilina formada se colocan en 1.25 moles de cloruro de benzoilo y se vuelve a realizar un reflujo en condiciones anhidras (monitoreada con cromatografia procura ser muy rapido en la toma de muestra de tu reacción para evitar hidrolizar el cloruro de acido , pero por experiencia te puedo decir que tarda unas 4 horas) , Para liberar a la amina puedes hacer un reflujo con acido sulfurico concentrado (la cantidad depende de la cantidad que hayas decidido usar de materia prima , la idea es crear un medio mas o menos concentrado de acido sulfurico).

Despues a la mezcla de reacción agregale de nuevo agua con hielo y realiza una extraccion con acetato de etilo , a los extractos obtenidos concentralos y cristaliza (posiblemente te de solo un aceite) .

A el producto formado hazlo reaccionar con el glutamato de etilo con una relacion 1:1 con un reflujo usando acetato de etilo como disolvente.

A la mezcla de reaccion agrega sulfato de metilo no es necesario el calentamiento sera una reaccion muy exotermica (German propone una desprotonacion de la amina con una base asi que podrias subir el pH del medio o usar hidruro de sodio )

Aisla y tendras tu producto final

Monitorea las reacciones con cromatografia
Ten cuidado con el sulfato de metilo y recuerda que esto llebara tiempo .

Espera el lunes para que te pueda mandar mas detalles

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Re: Diazepam 15 years 7 months ago #213

Muchas gracias por estos datos, me son de mucha utilidad, me van a servir todos estos comentarios tuyo sobre seguridad, ya que, cuando uno realiza las sintesis, se encuentra con estos detalles, que nunca nunca estan publicados!! muchas gracias!

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Re: Diazepam 4 years 8 months ago #12114

Abdul Alhazared wrote: Por el momento no podria darte una técnica operaoria exacta ya que no tengo mi cuaderno a la mano , pero puedo darte las relaciones molares y tiempos de reflujo que use (esos si los recuerdo) , la sintesis de este medicamento es controlada y la reproducción de este proceso es bajo la responsabilidad de quien lo hace yo solo lo pongo aqui con un fin didáctico. Esta técnica es vieja , si quieres encontrar nuevas técnicas de síntesis deberias buscar en bases de datos especializadas articulos que contengan métodos para esta síntesis.

La primer reacción es un reflujo en condiciones anhidras (usa baño de aceite , trampa para humedad y lo que tu uses para proteger de la humedad una reacción) con cloroanilina y cloruro de benzoilo con una relacion molar 1:1.1 debido a que el cloruro de benzoilo puede sufrir hidrolisis en su manejo .

Al terminar la reacción agrega agua con hielo y aisla la clorobenzanilina formada con una cristalización con etanol .

Un mol de la clorobenzanilina formada se colocan en 1.25 moles de cloruro de benzoilo y se vuelve a realizar un reflujo en condiciones anhidras (monitoreada con cromatografia procura ser muy rapido en la toma de muestra de tu reacción para evitar hidrolizar el cloruro de acido , pero por experiencia te puedo decir que tarda unas 4 horas) , Para liberar a la amina puedes hacer un reflujo con acido sulfurico concentrado (la cantidad depende de la cantidad que hayas decidido usar de materia prima , la idea es crear un medio mas o menos concentrado de acido sulfurico).

Despues a la mezcla de reacción agregale de nuevo agua con hielo y realiza una extraccion con acetato de etilo , a los extractos obtenidos concentralos y cristaliza (posiblemente te de solo un aceite) .

A el producto formado hazlo reaccionar con el glutamato de etilo con una relacion 1:1 con un reflujo usando acetato de etilo como disolvente.

A la mezcla de reaccion agrega sulfato de metilo no es necesario el calentamiento sera una reaccion muy exotermica (German propone una desprotonacion de la amina con una base asi que podrias subir el pH del medio o usar hidruro de sodio )

Aisla y tendras tu producto final

Monitorea las reacciones con cromatografia
Ten cuidado con el sulfato de metilo y recuerda que esto llebara tiempo .

Espera el lunes para que te pueda mandar mas detalles


Hola forero, me parece que conviene mencionar los siguientes detalles respecto a la técnica que propones:
- en la protección de la p-cloroanilina con cloruro de acilo siempre se usa la amina en exceso (2eq. de anilina y 1eq. de cloruro de benzoilo) por el ácido que se libera en la reacción, el cual protona la amina y ésta reduce su reactividad. Aunque parte del cloruro de ácido sea afectado por agua, aún tenés la función ácido carboxilico que también puede reaccionar con la amina, forma una sal que probablemente sea soluble en agua, y con agua aislas la sal de la amina, para luego calentarla y formas la amida.
Luego de esa reacción utilizas otra vez cloruro de benzoilo para usar con reflujo en un disolvente con cierta polaridad (éter, acetona, etc.), metiendo éste en exceso porque el exceso podés humedecerlo, se convierte en ácido y luego podés aislarlo por extracción ácido-base.
-en la segunda etapa es clorobenzoilanilina, no te sirve reducir la cetona porque después la necesitas para formar la imina.
-la reacción del nitrógeno de la glutamida sustituida con la cetona se hace con ácidos como nítrico, sulfúrico o sulfonico, no conviene utilizar HCl porque se vende a una concentración de 30%, lo que significa que tiene mucha agua y afectaría el rendimiento de la reacción.
Ahora, para desplazar el agua se utiliza una trampa Dean-Stark. Al tratarse de una cetona, dicha reacción tendría rendimientos entre 90-98%, y también decrecen a medida que la amina tenga más sustituyentes.
-Con el sulfato de etilo lo más probable es que la reacción sea endotermica, lo más fácil y sencillo sería hacer reaccionar la amida con una base como hidróxido de sodio, amiduro de sodio, hidruro de potasio entre otras (quizás carbonato de sodio) y luego alquilar con un haluro de alcano.

Ahora, para hacer la síntesis, podrías partir desde cualquier compuesto intermedio, pero a tener en cuenta que más compleja la molécula más cara es. Ahora, hay reacciones simples con procedimiento de aislamiento y purificación sencillo, mientras que en otras el procedimiento es complejo. Además, en síntesis largas con relaciones molares 1:1 de reactivos y productos, se debe elegir con cuidado qué reactivo poner en exceso, de lo contrario el producto final se obtendrá en poca cantidad.


No conviene utilizar la reacción de Friedel-Kraft en la para-cloro anilina porque el cloro orienta en posiciones orto y pará. Lo mejor es utilizar la reacción de Sandmeyer. Luego de proteger la anilina, con el grupo nitro en posición para, por un lado favorecemos la acilacion de Friedel-Kraft en orto cerca del grupo amida y por otro el grupo nitro se puede convertir en cloruro.
Pero, como tenemos que proteger el grupo amino a lo largo de la síntesis, al formar la amida el oxígeno de la misma puede ocasionar impedimento esterico al halogenuro de acilo de la reacción de Friedel-Kraft, lo que conlleva a que el rendimiento en la reacción baje.

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Last edit: by gabo15.

Re: Diazepam 7 months 2 days ago #14400

Hola Germán, leyendo tu comentario, el asunto es proteger el grupo amino del alfa-aminoácido, aunque conviertas el ácido de la glicina en éster puede reaccionar consigo mismo además de con la anilina; además, el nitrógeno de éste es más nucleófilo que el nitrógeno de la cloroanilina. Lo mejor sería usar la protección de amina que se usa en la síntesis de proteínas (clorocarbonato de benzilo) que convierte el grupo amino del alfa-aminoácido en grupo carbamato.

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