En el diseño de síntesis de una molécula con varios grupos
funcionales, es muy común que un reactivo que produce una transformación sobre
un grupo funcional, afecte también a otro grupo presente en otra parte de la
molécula. En los casos en que no se puede lograr una quimioselectividad
adecuada sobre el grupo funcional que tiene que transformarse, el grupo que
debe permanecer inalterado se protege
convirtiéndolo temporalmente en una funcionalidad inerte a las condiciones de
la reacción.
La operación de protección, requiere del siguiente
procedimiento:
·Proteger el grupo o los grupos funcionales más reactivos
selectivamente y en condiciones suaves.
·Efectuar la reacción sobre el grupo funcional requerido sin
afectar el grupo protegido
·Desproteger el grupo funcional, sometido a protección
La acción de protección
debe satisfacer los siguientes requisitos básicos:
·La reacción debe tener buen rendimiento y ser
quimioselectiva
·El nuevo grupo funcional debe ser estable en las
condiciones de la reacción del grupo que reaccionará
·La funcionalidad introducida no debe agregar centros
quirales a la molécula que puedan generar diasterómeros
·El grupo funcional original debe poder regenerarse con buen
rendimiento y sin afectar al resto de la molécula
El uso de protectores debe reducirse al
mínimo indispensable y su elección debe ser tal que no se requiera
reemplazarlos a lo largo de la síntesis ya que los pasos de introducción y
remoción (desprotección) suman costo y trabajo a la síntesis y disminuyen el
rendimiento. Ejemplo.
Se ha protegido el grupo cetónico
de la molécula transformándolo en un cetal cíclico, con un etanodiol en medio
ligeramente ácido, posteriormente se ha hecho reaccionar esta molécula con dos
moles del bromuro de fenil magnesio, que actúa sobre el grupo éster, para
transformarlo en un alcohol terciario, con dos sustituyentes metilo aportados
por el Grignard. Finalmente se hidroliza el cetal cíclico para regenerar la
cetona.
No existe en la práctica un grupo
protector perfecto para cada funcionalidad, en cambio se puede afirmar de que
existe una gran batería de protectores posibles, cada uno de los cuales cumple
las condiciones anteriores en determinadas circunstancias. Una lista breve, de
protección de los grupos más comunes, se recoge en los siguientes apartados:
PROTECCIÓN DE ALDEHÍDOS Y CETONAS
Una forma de protección de las
cetonas y los aldehídos es su conversión en acetales. Los acetales se pueden
desproteger en condiciones suaves mediante reacciones de hidrólisis ácida.
En la reducción de un cetoéster a
cetoalcohol. La protección de la cetona en forma de acetal es muy conveniente
porque el acetal resiste las condiciones reductoras en que se emplearán en la
conversión del grupo éster en grupo hidroxilo.
En el siguiente esquema se da la
secuencia de síntesis completa que permite conseguir la reducción del éster sin
afectar a la cetona:
En la primera etapa la cetona se
convierte en un acetal cíclico por reacción con etilenglicol en presencia de un
catalizador ácido. En la segunda etapa se reduce el éster con LiAlH4.
Este reactivo no ataca al acetal. Finalmente, en la tercera etapa el
alcohol-acetal se trata en medio ácido acuoso. En estas condiciones el acetal
resulta hidrolizado regenerándose el grupo carbonilo cetónico. Cada una de las
tres etapas es quimioselectiva puesto que en cada una de ellas se consigue la
reacción preferente de un grupo funcionalen presencia de otro.
PROTECCIÓN DE ÁCIDOS CARBOXÍLICOS
a) ésteres de etilo y
metilo. La forma de protección más corriente de los
ácidos carboxílicos es su conversión en ésteres.
Los ésteres más empleados son los
de etilo y metilo que pueden obtenerse fácilmente mediante la reacción de
esterificación de Fischer. La desprotección se lleva a cabo mediante la
hidrólisis ácida o básica (saponificación) del grupo éster.
b) ésteres de bencilo La desprotección
de ésteres de etilo o metilo puede ser problemática en sistemas polifuncionales
debido a la elevada acidez o basicidad que se debe emplear en el proceso de
hidrólisis. Por ello se emplean otro tipo de ésteres que permiten efectuar la
etapa de desprotección en condiciones neutras o de baja acidez.
Los ésteres de bencilo se pueden desproteger mediante
hidrogenólisis (ruptura de enlaces por H2) del enlace C-O, a
temperatura ambiente y en condiciones neutras.
c) ésteres de t-butilo. Los ésteres de
t-butilo se pueden hidrolizar fácilmente a los correspondientes ácidos
carboxílicos, en condiciones suaves de acidez y temperatura ambiente, debido a
la fácil formación del carbocatión t-butilo
PROTECCIÓN DE
ALCOHOLES
a)Como acetales. El DHP (dihidropirano) se emplea para la
conversión de alcoholes en acetales mixtos. Como el alcohol se convierte en
acetal, la desprotección se efectúa mediante hidrólisis ácida.
b) Como éteres de bencilo. Puesto que los
éteres son uno de los grupos funcionales menos reactivos no es de extrañar que
muchos de ellos se empleen como grupos protectores. Sin embargo, la inercia
química de los éteres es un inconveniente a la hora de utilizarlos como grupos
protectores porque la etapa de desprotección obliga, en muchos casos a la
utilización de condiciones de reacción muy drásticas.
Es por ello que, en la práctica,
el número de tipos de éter que se emplean como protectores de alcoholes se ve
notablemente reducido. Uno de los éteres más empleados en el proceso de
protección de alcoholes es el bencil éter (ROBn). La etapa de protección se
consigue por la ionización previa del alcohol, por ejemplo con NaH, seguida de
ataque SN2 del alcóxido generado sobre bromuro o cloruro de bencilo.
Los bencil éteres son muy populares entre los químicos
orgánicos de síntesis porque conjugan una gran facilidad de introducción, una
gran inercia química, y una gran quimioselectividad en la etapa de
desprotección. La desprotección se efectúa en condiciones neutras y a
temperatura ambiente, mediante una reacción de hidrogenólisis.
b)Como tritil éteres. Los tritil éteres, o éteres de
trifenil metano, se emplean para la protección quimioselectiva de hidroxilos
primarios. Los grupos hidroxilo secundario y terciario, al estar estéricamente
más impedidos que los primarios, no forman éteres de tritilo porque el cloruro
de trifenilmetilo (cloruro de tritilo) es un reactivo muy voluminoso.
Los éteres de trifenilmetano (éteres de tritilo) se
obtienen mediante la reacción de alcoholes primarios con el cloruro de tritilo
en presencia de una base nitrogenada terciaria no nucleofílica, como la
piridina. La misión de la base es neutralizar el HCl que se genera en la
reacción. La desprotección de este tipo de éteres se consigue mediante una
hidrólisis ácida suave. Los productos son dos alcoholes
c)como silil éteres. Los silil éteres se obtienen por
reacción de los alcoholes con cloruros de sililo. Como el cloruro de
trietilsililo (Et3SiCl), el cloruro de t-butildimetilsililo (t-BuMe2SiCl)
o el cloruro de t-butildifenilsililo (t-BuPh2SiCl).
La síntesis de estos éteres se efectúa en presencia de una
base no nucleofílica para neutralizar el HCl que genera la reacción
Los silil éteres se pueden desproteger de forma altamente
quimioselectiva mediante la reacción con sales que contengan el anión fluoruro.
Esta desprotección se basa en la fortaleza del enlace Si-F, uno de los enlaces
covalentes más fuertes que existen, que impulsa la reacción hacia la formación
del correspondiente fluorosilano
El otro producto de esta reacción es una sal del anión
alcóxido (RO-M+). Para obtener el alcohol se procede a
efectuar una etapa de hidrólisis para provocar la protonación del anión
alcóxido.
El tamaño de los tres reactivos de sililación , aumenta en
el siguiente orden:
Et3SiCl<t-Bu(CH3)2SuCl<t-Bu(Ph2)SiCl
Aumenta el tamaño del reactivo de sililación
d) protección como ésteres. Los alcoholes
también se pueden proteger mediante su conversión en ésteres.
Uno de los ésteres más comunes en la estrategia de
protección-desprotección de alcoholes es el éster de ácido acético (acetatos)
PROTECCIÓN DE AMINAS
El par electrónico libre situado sobre el átomo de
nitrógeno de las aminas es el responsable de la nucleofilia y de la basicidad
de éstas. La forma evidente de ocultar las propiedades básicas y nucleofílicas
de las aminas es su conversión en compuestos en los que el par electrónico del
nitrógeno esté conjugado con un grupo electrón-atrayente.
La conversión de aminas en amidas puede seruna buena solución para la protección de los
grupos amino porque la deslocalización de la densidad electrónica asociada al
átomo de nitrógeno disminuye la basicidad y la nucleofilia de este par
electrónico.
Esta protección tiene un inconveniente: la etapa de
desprotección. Las amidas son poco reactivas y la hidrólisis del grupo amida
hay que efectuarla en condiciones de alta basicidad (o acidez) y temperatura
que puede afectar a otros grupos funcionales presentes en la estructura. Por
ello, las aminas se suelen proteger en forma de uretanos y no de amidas.
En los uretanos la densidad electrónica del átomo de
nitrógeno también está disminuida por conjugación con un grupo carbonilo. La
ventaja de estos protectores es que pueden eliminarse en condiciones suaves y
muy quimioselectivas. Uno de los reactivos empleados en la protección de aminas
en forma de uretanos es el cloruro de t-butiloxicarbonilo. Los uretanos
obtenidos con este reactivo se abrevian como RNHBoc
La reacción de los RNHBoc con ácidos acuosos, en
condiciones suaves de acidez y temperatura, genera un ácido carbámico que es
inestable y se descarboxila in situ dando lugar a la amina libre. Otro tipo de
uretanos empleados en la protección de aminas son los que se obtienen en la
reacción con cloruro de benciloxicarbonilo.
Las aminas (RNH2) protegidas como uretanos de
benciloxicarbonilo se abrevian como RNHCBz
Estos uretanos se desprotegen en condiciones neutras
mediante una reacción de hidrogenólisis.
Desprotección deN-CBz derivados:
1º. Generación del ácido
carbámico por hidrogenólisis
2º. Descarboxilación espontánea del ácido carbámico
