DESCONEXIONES DECOMPUESTOS 1,5-DIOXIGENADOS

Los compuestos 1,5-dioxigenados generalmente son resultado de reacciones de adición conjugada de nucleófilos provenientes de compuestos carbonílicos, con Hα acídicos (enoles, enolatos, enaminas, etc.), al igual que nitrilos y nitratos, sobre sustratos alfa beta insaturado respecto a grupos carbonílicos y similares, conocida como reacción de Michael, siendo opciones complementarias, la reacción de Nef y la reacción de anelación (anillación) de Robinson.

Modelo de desconexión 1, 5 dioxigenado (1,5-diO)

El modelo de desconexión 1,5-diO, puede ser aplicado, luego de la funcionalización necesaria, a compuestos como: 1,5-dihidroxilos, 1,5-hidroxialdehidos, 1,5-hidroxicetonas, 1,5-hidroxiésteres, 1,5-cetoaldehidos, 1,5-dicetonas, 1,5-cetoésteres, 1,5-dialdehidos, etc.

Las posibilidades se incrementan, si además se toma en cuenta a los nitroderivados y nitrilos, que pueden formar en medio básico, carbaniones muy reactivos capaces de adicionarse a compuestos a,b-insaturado carbonílicos, para obtener productos del tipo 1,5-diO.

El análisis fundamental de la desconexión de los compuestos 1,5-diO es el siguiente:

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La elección de la desconexión (a) o (b), en torno al C3, dependerá de la naturaleza de los grupos R1 y R2, que puedan conferir una mayor o menor estabilidad al sintón o equivalente sintético necesarios para la formación de la Molécula Objetivo. Asimismo, la activación del enolato deberá ser adecuadamente controlada.

Proponer un diseño de síntesis para las MOb 29, 30 y 31, a partir de materiales simples y asequibles:

MOb 29

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MOb 30

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MOb 31

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Solucion:

MOb 29. Análisis retrosintético: El carbanión necesario para adicionarse al compuesto a,b- insaturado CO  puede obtenerse a partir del malonato de dietilo en medio básico. Que posteriormente obligará a una descarboxilación, para llegar a la Molécula Objetivo.

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 Síntesis: El enlace formado por los cetoaldehidos a distancia 1,5, generalmente ocurre por el ataque del nucleófilo que origina la cetona metílica, en medio básico sobre el grupo formilo, por la mayor reactividad de este último.

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MOb 30. Análisis retrosintético. El mismo se inicia con la desconexión por el doble enlace de la MOb 30 y se continua con la relaciones dicarbonílicas que se forman.
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Síntesis.  Se procede con una combinación de  Condensaciones de Claisen, Claisen Schmidt , la reacción de Michael y la anelación de Robinson, para llegar a la MOb 30.

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 MOb 31. Análisis Retrosintético La desconexión de la molécula según el modelo 1,5-diCO, origina dos precursores, que requieren una activación de la cetona para formar el nucleófilo necesario para la reacción de Michael; con ese propósito se recurre a la formación de una enamina

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Síntesis.  La cetona requerida, se prepara a partir de un nitrilo, con reactivo de Grignard, seguidamente la cetona preparada se transforma en enamina con morfolina, que actuará sobre el sustrato α, β-insatCO.

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Las cetonas vinílicas son muy reactivas y tienden a dimerizarse por la reacción de Diels-Alder, razón por la cual, si éstas son necesarias como sustrato en la reacción de adición de Michael, es necesario prepararlas “in situ” y una reacción muy útil para ello es la reacción de Mannich, como puede verse en el siguiente ejemplo.

MOb 32. Análisis Retrosintético. La aplicación inicial del modelo de desconexión 1,5-diCO, genera un precursor como la cetona vinílica, que deberá formarse por la reacción de Mannich, seguida de la eliminación de Hoffmann, para combinarse con el cetoéster formado por la condensación de Claisen

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Síntesis. La cetona vinílica necesaria para la reacción (de Michael) con el cetoéster, se prepara, combinando adecuadamente la reacción de Mannich y la eliminación de Hoffmann. La MOb 32, podría sufrir  una ciclación intramolecular, si existiría aún en el seno de la reacción un catalizador básico (anelación de Robinson).

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 MOb 33. Análisis Retrosintético. En algunas oportunidades, la reacción de adición de Michael, permite formar compuestos cíclicos, particularmente si la reacción es intramolecular. Esta reacción recibe en realidad la designación de “anelación de Robinson” ó “Anillación de Robinson”.

La MOb 33, presenta una estructura típica de los productos de “anelación de Robinsón”, por lo que se inicia desconectando por el punto de insaturación, lo que origina precursores con modelos dioxigenados típicos.

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Síntesis. Será necesario ejercer control, para generar el nucleófilo con el C 2º, lo que se consigue por la formación de la enamina, con un grupo amínico, suficientemente voluminoso. El producto se forma como se indicó por la anelación ó anillación de Robinson.

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La anelación de Robinsón, también permite obtener compuestos cíclicos 1, 3-dicetonas.

MOb 34. Análisis Retrosintético. La desconexión 1,3-diCO de la Mob, origina una molécula precursora, con una relación 1,5-diCO, que presenta la posibilidad de efectuar la desconexión por dos enlaces diferentes(a) y (b), siendo ambas totalmente viables, como puede observarse a continuación:

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 Síntesis. La síntesis, de la Mob 34, se propone tomando en cuenta la desconexión (a), por ser el mecanismo mucho más consistente.

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