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Síntesis de heterociclos por ciclación intermolecular 1. Ciclaciones 1,3-dipolares Estas reacciones normalmente forman anillos heterocíclicos de cinco eslabones, para lo cual es necesario la reacción entre un compueston1,3 dipolar y un alqueno. La reacción es una cicloadición [3-2].Los compuestos 1,3-dipolares que más uso han tenido para formar heterociclos pentagonales son: Las azidas, los diazoalcanos, el óxido nitroso, las iminas de nitrilo, los óxidos de nitrilo, las iminas de azometileno, los compuestos azoxi, los iluros de azometano, las nitronas, los óxidos de carbonilo y el ozono.Son bastante comunes, las ciclaciones y desconexiones que se indican a continuación, lo que muestra la amplia gama de reactivos 1,3-dipolares y sus estructuras de resonancia o tautómeros utilizados en el propósito de formar heterociclos pentagonales.
El mecanismo de la reacción 1,3-dipolar generalmente aceptado, responde a una reacción concertada.
Proponer un plan de síntesis, para las siguientes moléculas:
MOb: 86
(Ejem. de isoxazoles)
.
MOb: 87 (Ejem. de triazoles)
..
MOb: 88 (Ejem. de tetrazoles)
MOb 86. Análisis retrosintético. La MOb, es un derivado del isoxazol. Su desconexión puede orientarse a la utilización de un óxido de nitrilo y underivado acetilénico. Síntesis.El óxido de nitrilo se puede preparar a partir de nitrometano por la reacción de Mukaiyama. El derivado acetilénico, a partir del benzaldehído, haciendo crecer la cadena con insaturación, previamente, con la reacción de Wittig. El dieno polar y el dienófilo formado, se combinan según Diels-Alder, para formar la MOb 86.
MOb 87. Análisis retrosintético.La MOb es un derivado del triazol, y puede desconectarse conforme a la reacción de Diels-Alder, lo que permite proponer moléculas de partida sencillas
Síntesis.El azida de sodio y el acetileno son buenos materiales de partida para preparar la MOb 87.
MOb 88.Análisis retrosintético: El derivado de tetrazol MOb 88, se desconecta para generar precursores azidas y nitrilos que se combinan en una cicloadición heteromolecular para formar un aducto heterocíclico
Síntesis:El benzonitrilo requerido, un dienófilo potente, se forma a partir del benceno por las reacciones básicas que se indican. La reacción de cicloadición, para formar el aducto MOb 88, se efectúa con el azida sódico, como dienófilo polar, catalizado con un poco de calor.
2.Reacción de Diels-Alder heteronuclear. Cuando en la reacción de Diels-Alder, se sustituye unátomo de carbono por un heteroátomo en el dieno o el dienófilo de la reacción, se forma una aducto heterocíclico de seis miembros, al menos con un heteroátomo en el anillo.Se aplican todas las consideraciones teóricas y de reactividad, estudiadas para la reacción de Diels-Alder de formación de aductos carbocíclicos. Heterodienos: Son buenos heterodienos, los aldehídos y cetonas conjugadas, 1-azadienos y 2-azadienos. Los aldehídos y cetonas conjugadas producen anillos piránicos, la reacción es facilitada por ácidos de Lewis o un aumento de la presión, así como la presencia de un grupo electrón. atrayente sobre el alqueno.
Heterodienófilos más comunes en la reacción de Diels-Alder:
Aldehídos, cetonas
iminas
nitrilos
Tioaldehidos, tiocetonas,tioésteres, tiofosgeno
Comp azocarbonilicos
nitrosocompuestos
sulfinilaminas
Heterodienófilos: Los aldehídos, cetonas y aldehídos si son deficitarios en electrones, reaccionan en condiciones suaves, caso contrario requieren condiciones de presión y temperatura elevadas o catalizadores tipo ácidos de Lewis. Estos heterodienófilos permiten la formación de sistemas piránicos, útiles en la preparación de precursores acíclicos de varios fármacos, como es el caso de loa antibióticos macrocíclicos.
…
Debido a la inestabilidad de las iminas, éstas se preparan in situ a pesar de ser menos utilizadas como heterodienófilos que las cetonas y aldehídos. Los grupos aceptores en las iminas las hacen más establesy permiten la formación de hidropiridinas.
Heterodienosmás comunes en la reacción de Diels-Alder:
Comp. Carbonílicos α,β insaturado,meturo de quinonas
Iminas y dimetilhidrazonasα,β-insaturadas
N-vinil y N-ariliminas, oxazoles, 1,2,4-triazinas
1,2,4,5-tetrazinas
azoalquenos
nitrosoalquenos
N-aciliminas
Proponer un diseño de síntesis para las siguientes moléculas:
MOb 89
…
MOb: 90
.
MOb: 91
MOb: 92
MOb: 93
MOb 94
MOb 89, Análisis retrosintético.La MOb presenta la estructura de un típico aducto, formado por la reacción de Diels – Alder, razón por la cual se propone una desconexión retro-Diels- Alder, con lo que se producen un dieno y un heterodienófilo como precursores adecuados para encarar la síntesis
Síntesis. La reacción de Wittig sobre el benzaldehído, permite formar el dieno. El heterodienófilo se forma por una reacción de acilación de Friedel-Crafts, sobre el benceno. Dieno y dienófilo se combinan con un calentamiento suave para formar la MOb 89
MOb 90. Análisis retrosintético. La MOb tiene la estructura de un heteroaducto de Diels-Alder, por lo que se procede a una desconexión retro Diels-Alder. Luego las moléculas precursoras ya son fáciles de sintetizar directamente Síntesis. Se combinan las reacciones de Wittig y oxidación de Reilly, cuidando de activar el heterodienófilo para efectuar la reacción de Diels-Alder y llegar a la MOb 90.
MOb 91. Análisis retrosintético. La desconexión inicial de la MOb, puede seguir el camino de una retro-Diels-Alder, lo que origina un dieno común y un heterodieno, que son luego desconectados para arribar a precursores simples
Síntesis. El heterodieno, se forma por condensación entre la cetona y el formaldehído. El dienófilo se forma por condensación aldólica delacetaldehído, que luego forman la MOb 91.
MOb 92. Análisis retrosintético.. La MOb un derivado piridínico, se funcionaliza hacia un aducto, donde se desconecta según r-D-A. La desconexión del heterodieno, produce moléculas sencillas de partida,el dienófilo es un derivado acetilénico. Síntesis. El heterodieno, se prepara por condensación entre la amidina y el ácido glioxílico, para combinar luego el producto, con el dienófilo. El aducto formado se aromatiza con DDQ, para formar la MOb 92 MOb 93. Análisis retrosintético. La MOb, se desconecta por r-D-A. El dieno es el ciclopentadieno y el heterodienófilo una imina, que por desconexión llega al benzonitrilo, como material de partida.
Síntesis. La imina formada actúa como dienófilo y se combina con el ciclopentadieno para formar la MOb 93
MOb 94. Análisis retrosintético. En el tautómero de la MOb, se procede a desconectar según r-D-A. El dieno formado se tautomeriza para proceder a la desconexión, como un α, β-insat.CO y luego se continua desconectando como 1,5-diCO.
Síntesis. La imina de la anilina se combina con el dieno que es un tautómero del α, β-insat.CO, para formar un aducto, que resulta ser un tautómero de la MOb 94
Cicloadiciones Las cicloadiciones más estudiadas, son las que ocurren entre compuestos heterocíclicos pentagonales como los oxazoles y algunos dienófilos, que pueden combinarse con ellos por adición electrocíclica y una posterior eliminación de una molécula pequeña, para producir anillos piridínicos. Ejemplos:
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