O anel de piridina é capaz de atacar eletrófilos, de forma análoga ao benzeno, dando origem à reação de substituição eletrofílica aromática. Devido à eletronegatividade do nitrogênio, a piridina é muito menos reativa que o benzeno em SE, exigindo condições de reação mais drásticas.

As posições favorecidas são 3 e 5, devido à maior estabilidade do intermediário da reação.

O híbrido de ressonância que resulta da colocação do eletrófilo na posição 2,4 é menos favorável que o da posição 3, devido à presença de uma estrutura canônica com nitrogênio positivo e apenas seis elétrons.

Agora vamos ver quais reagentes e condições podem ser usados na substituição eletrofílica.

1. Nitração:

2. Sulfonação:

3. Bromação:

4. Cloração:

As alquilações e acilações de Friedel-Crafts não são viáveis, pois os haletos de alquila e acila reagem com o nitrogênio.