L'anello piridinico è in grado di attaccare gli elettrofili, analogamente al benzene, dando la reazione di sostituzione elettrofila aromatica. A causa dell'elettronegatività dell'azoto, la piridina è molto meno reattiva del benzene in SE, richiedendo condizioni di reazione più drastiche.

Le posizioni privilegiate sono 3 e 5, per la maggiore stabilità dell'intermedio di reazione.

L'ibrido di risonanza che risulta dalla collocazione dell'elettrofilo in posizione 2,4 è meno favorevole di quello della posizione 3, a causa della presenza di una struttura canonica con azoto positivo e solo sei elettroni.

Ora vedremo quali reagenti e condizioni possono essere utilizzati nella sostituzione elettrofila.

1. Nitrazione:

2. Solfonazione:

3. Bromazione:

4. Clorazione:

Le alchilazioni e le acilazioni di Friedel-Crafts non sono fattibili poiché gli alogenuri alchilici e acilici reagiscono sull'azoto.