Síntesis Orgánica

La sección de Síntesis Orgánica ha sido creada y es mantenida por el Profesor Wilbert Rivera Muñoz.

Metodologías de Síntesis Orgánica

 METODOLOGÍAS DE LA SÍNTESIS ORGÁNICA

La síntesis total de un compuesto orgánico requeriría partir cada vez de los elementos que lo componen. Sin embargo, es bien sabido, que a partir de los elementos se pueden obtener compuestos orgánicos simples como la úrea, el metano, metanol, acetileno, ácido acético, etanol y así siguiendo se puede ir construyendo estructuras cada vez más complejas.

No obstante, esto no es práctico ni necesario ya que existen una gran cantidad de compuestos orgánicos que están disponibles comercialmente o son asequibles económicamente y se puede usar éstos como materiales de partida. Estrictamente hablando todos ellos derivan de los elementos que lo componente o pueden derivarse de ellos, así que cualquier síntesis que se encare a partir de esas materias primas, será “formalmente” una síntesis total.

Las metodologías de síntesis para encarar una síntesis exitosa han ido cambiando con el transcurrir del tiempo y el desarrollo de la misma química como ciencia, de ahí que se conocen, las siguientes:

  •    Metodología de la “asociación directa”
  •     Metodología de la “aproximación intermedia”
  •     Metodología del “análisis lógico”


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Principios Generales del Método del Árbol de Síntesis

 

La elaboración de un “árbol de síntesis” a base de generar moléculas intermedias o precursoras, paso a paso en dirección antitética (retrosíntesis), es decir a partir de la molécula objetivo, constituye un método que puede comprenderse mejor al considerar los siguientes principios generales de dicho proceso.

1.       Comenzar con la estructura final (MOb). Partiendo de la estructura final, la molécula objetivo, se trabaja hacia atrás (retrosíntesis) hasta lograr materias primas fácilmente accesibles. Si la materia prima de partida está especificada en el problema de síntesis, esto tan sólo limita el número de posibles rutas sintéticas a ser encaradas.

2.       Caracterización de la molécula objetivo (MOb). Al examinar la estructura de la molécula objetivo, es necesario responder las siguientes interrogantes:

a.       ¿Qué tipo de compuesto es?

b.       ¿Qué grupo (s) funcional (es) contiene?

c.       ¿Cuál es la naturaleza del esqueleto carbonado?

d.       ¿Tiene la molécula una cadena alquílica normal o con ramificaciones?

e.       ¿Contiene anillos y son éstos cicloalquílicos o aromáticos?.

f.         ¿La MOb tiene simetría real o potencial?

3.       El Grupo Funcional.  Sobre el particular será también bueno responder a las siguientes interrogantes:

a.       ¿Es conocida la reactividad, sensibilidad e inestabilidad de los grupos funcionales que posee la MOb?

b.       ¿Qué métodos generales se tiene disponibles para su preparación?

c.       ¿Cuál de ellos es aplicable al grupo funcional específico de la molécula problema?

4.       Aspectos estereoquímicos. Se analizará en la MOb, preferentemente:

a.       Centros de quiralidad

b.       Conformación y configuración de anillos

c.       Efectos de proximidad entre grupos

5.       El esqueleto carbonado. El principal problema en la mayoría de las síntesis orgánicas es la construcción del esqueleto carbonado. El intercambio de grupos funcionales (IGFs) a menudo es simple de hacer, como por ejemplo, cetona a alcohol, aldehído a ácido ó alcohol a bromuro.  Las preguntas que se hace con respecto a la construcción de enlaces C-C se relacionan con las que ya se han planteado a propósito del grupo funcional.

a.       ¿Algunos de los métodos disponibles para formar grupos funcionales, son aplicables para generar enlaces C-C?.. Si es así.

b.       ¿Es compatible el método con el esqueleto carbonado específico de la molécula objetivo?. Si no lo es.

c.       ¿Hay un procedimiento para formar una cadena carbonada que produzca una función convertible en la requerida?

6.       Moléculas Precursoras (MP)

El análisis de la estructura de la molécula problema y la consideración de las preguntas planteadas en las etapas 1) a 5), dará origen a dos posibles tipos de moléculas precursoras. Uno de ellos contiene un grupo funcional equivalente al de la estructura final.

El otro es un compuesto con menos átomos de carbono que la molécula objetivo. Cuando se juntan estos últimos, se logra la cadena carbonada final y la funcionalidad requerida.

La generación de cualquiera de estos tipos de molécula precursora, debe resultar una simplificación del problema.

En general, si una ruta proyectada conduce a precursores más difíciles de sintetizar que el problema mismo (objetivo) debe buscarse otro camino

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Fig. 1. ARBOL DE SÍNTESIS

La generación de moléculas precursoras, hasta  llegar a los materiales de partida, genera una serie de estructuras, que en conjunto forman una especie de árbol, fig.1. De ahí proviene el nombre del método sintético. 


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Problemas de síntesis, resueltos por el método del Árbol de Síntesis

Síntesis del n-Hexanol (MOb 02)

Solución: El n-Hexanol (MOb 02) es un alcohol primario, cuya cadena carbonada no presenta ramificaciones. Por lo tanto, la estrategia se reduce a buscar reacciones que permitan hacer crecer la cadena en un buen número de átomos de carbono. No es aconsejable que el crecimiento de la cadena sea de uno en uno, ya que dicho camino conduciría a un plan de síntesis con muchas etapas, consiguientemente un bajo rendimiento.

En tal virtud, la apertura de anillos epóxido por un compuesto de Grignard se puede adecuar a este propósito; como también se puede combinar con la síntesis acetilénica (utilización de derivados del acetiluro de sodio y posterior saturación del triple enlace).

El epóxido necesario para que se combine con el Grignard se prepara a partir de un alqueno y un ácido perácido. Así, se llega a deducir el presente plan de síntesis, donde los materiales de partida pueden ser el acetileno y  el etanol.

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Formación de enoles y enolatos

Formación de enoles y enolatos

El carbono alfa de compuestos que contienen el grupo carbonilo (aldehídos, cetonas, ésteres, dicetonas, diésteres, nitratos, nitrilos, etc.), es el centro de muchas reacciones de formación de enlace C-C. Debido a la acidez de los Ha, éstos sufren una a-desprotonación en presencia de una base adecuada, con la consiguiente formación de un carbanión. La carga negativa resultante sobre el Ca al C=O, es estabilizada por resonancia, por el mismo grupo carbonilo.

estabilidad_de_enolatos.png

La selección de la base, para la formación de enolatos, se sujeta a que el pKa del ácido conjugado de la base debe ser mayor por lo menos en tres unidades al pKa del compuesto carbonílico que posee Ha acídicos.

acetona.png

pKa = 20

MeO-  pKa = 15

Formación del enolato desfavorable

cetoster.png

pKa = 10

tBuO-  pKa = 19

Formación del enolato muy favorable

Formación de enolatos:

enolesc-enolest.png

¨       El enolato cinético

Se da porque el sustrato, cuenta con Hα, fácilmente accesibles para la desprotonación por medio de una base típica como es el LDA (pKa  aprox  30)

El LDA (diisopropilamiduro de litio) es una base fuerte, no nucleofílica, con impedimento estérico

lda.png

¨       Enolatos de ésteres:

Los ésteres son susceptibles de una reacción de sustitución por la base,  el LDA puede ser problemático, razón por la cual con los ésteres se utiliza la base no nucleofílica (isopropilciclohexil amiduro de litio)

enolato_de_stera.png

emolato_de_sterb.png

¨       Enolato termodinámico:

Una desprotonación reversible puede conducir a enolatos más estables, lo cual ocurre cuando se obtiene el C=C más substituido de la forma enólica.

emolato_termodinmico.png

Las condiciones típicas para formar enolatos termodinámicos son: RO-M+ en ROH como solvente prótico (pKa del ROH =  15 a18).

Los enolatos cinético y termodinámico, pueden ser atrapados, aislados, separados y purificados, para obtener enolatos regioquímicamente puros. Esto puede realizarse por la formación de acetatos de enol y sililenoléter

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Reacciones de Enoles y Enolatos

Reacciones de Enoles y Enolatos

Las reacciones aldólicas y las denominadas reacciones de condensación de compuestos carbonílicos y otros  de este tipo, que pueden formar estructuras enólicas y enolatos, participan de un gran grupo de reacciones importantes que permiten comprender la existencia de un número inmenso de moléculas producto de la interacción de enoles o enolatos con una serie de grupos electrófilos.

El estudio de este tipo de reacciones ha permitido constatar y establecer la existencia de dos mecanismos de reacción por los que transcurren, como se pasa a explicar a continuación:

A)      Cuando se usa ácido como catalizador, inicialmente el compuesto carbonílico se protona y luego tautomeriza a su forma enólica, que es un nucleófilo en el carbono alfa al grupo carbonilo. El mismo medio ácido es suficiente para activar el grupo carbonilo de otra molécula, haciéndolo altamente electrofílico, lo que genera condiciones óptimas para producir un compuesto carbonílico insaturado.

enol_y_enolato.png

La reacción normalmente transcurre hasta la deshidratación del enol formado, catalizado por el mismo ácido de la reacción.

deshidratacin_del_enol.png

B)  Cuando el catalizador es una base, como el alcóxido, la reacción del tipo aldólico procede vía el ataque nucleofílico del enolato estabilizado por resonancia al grupo carbonilo de otra molécula.

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Por deshidratación del aldol, catalizada por base se forma el producto final deshidratado

Como en el anterior caso, la deshidratación catalizada por bases (algunas veces escrita en un solo paso), permite controlar la reacción y producir un producto final deshidratado. En algunos casos, la formación de enolatos es irreversible.

Como se ve  sólo se requiere una cantidad catalítica de base en algunos casos, el procedimiento más usual es usar una cantidad estequiométrica de base fuerte tal como el LDA o NaHMDS. En este caso, la formación de enolato es irreversible, y el producto aldólico no se forma hasta que el alcóxido metálico del producto aldólico es protonado en un paso posterior.

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