Síntesis Orgánica

La sección de Síntesis Orgánica ha sido creada y es mantenida por el Profesor Wilbert Rivera Muñoz.

Síntesis de heterociclos por ciclación intramolecular

SÍNTESIS DE HETEROCICLOS POR CICLACIÓN INTRAMOLECULAR

Se han estudiado con suficiente detalle, la aplicación de varias reacciones intramoleculares e intermoleculares para la formación de sistemas carbocíclicos, como por ejemplo, las reacciones de condensación intramolecular del tipo aldólico, la acilación intramolecular, la alquilación, la reacción de ciclación de Diels- Alder, las reacciones electrocíclicas, sigmatrópicas, etc. etc.

 

La construcción de sistemas heterocíclicos también utiliza estas mismas reacciones, con la particularidad de que en el sistema heterocíclico debe estar presente o contener al menos un átomo diferente al carbono. Los más comunes son el nitrógeno, oxigeno, azufre y fósforo.

El sistema cíclico de la molécula que se desea sintetizar, puede provenir de la modificación de un sistema cíclico presente en alguno de los reactivos implicados en la síntesis o ser el resultado de la ciclación de antecedentes no cíclicos y que ha sido construido en el desarrollo de la síntesis por ciclación intramolecular o por métodos basados en ciclaciones intermoleculares (cicloadiciones).

1. Ciclación intramolecular

Las reglas generales de desconexión de heterociclos provenientes de una ciclación intramolecular, fueron adecuadamente sistematizadas por J. I. Borrell[1], las mismas que se asumen en la presente sección (Het = N, O, S)

1.       En la síntesis de un compuesto monociclico, el cierre del anillo supone generalmente la formación de un enlace carbono- heteroátomo.

Modelo:

 

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Ejemplo:

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2.       Si el sistema contiene dos heteroátomos adyacentes, no es usual que el cierre del anillo suponga la formación de un enlace entre los mismos. Son excepciones las ciclaciones sobre grupos nitro, nitroso o diazonio.

 

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Ejemplo:

 

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3.       Si la molécula objetivo es bicíclica, con el anillo heterocíclico fundido a un anillo bencénico, es habitual que el compuesto de partida sea siempre un derivado bencénico adecuadamente disustituído en orto

 

Modelo:

 

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Ejemplo:

 

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[1] BORRELL J.I.  “Introducción al Análisis Retrosintético”. Cap. 8.Laboratori de Sintesi. Grup d’Enginyería Molecular (GEM). Institut Químic de Sarriá, Universitat Ramon Llull. España. (Diapositivas de apoyo para Clases)

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El grupo ciano en la síntesis de heterociclos

El grupo ciano en la síntesis de heterociclos
La polaridad del enlace C-N del grupo ciano (también denominado nitrilo) hace que este reactivo pueda reacciona con nucleófilos y electrófilos, originando heterociclos con uno o varios heteroátomos en el anillo
resonancia_de_cn.png

Así, es muy común observar la participación del grupo nitrilo en ciclaciones intramoleculares, cuando en la misma molécula se cuenta con un extremo electrofílico o nucleofílico. Proponer un plan de síntesis, a partir de materiales simples, para  las siguientes moléculas:
MOb: 75 mob_75.png
  MOb: 76 mob_76.png
MOb 75. Análisis retrosintético.  La MOb, presenta en uno de los heterociclos, la estructura de la guanidina y en el otro heterociclo se tiene una estructura saturada, que puede transformarse a una lactama. Se inicia la desconexión con este último y luego se continua desconectando por la estructura de la guanidina, obteniéndose un precursor hidroxinitrilo lactámico, que puede producir una estructura dilactámica, el cual se desconecta por el enlace N-CO, para formar una molécula 1,5-diCO, que desconectado conduce a los materiales simples para la síntesis.

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Síntesis: La Condensación del tipo aldólico de los materiales de partida conduce a un compuesto 1,5 diCO, que con NH3, forma el primer ciclo dilactámico capaz de combinarse con la guanidina para formar el segundo heterociclo. El grupo CN, es muy importante en la segunda ciclación.
Finalmente la reducción de los grupos C=O, conduce a la  MOb 75.

 

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Síntesis de heterociclos con varios heteroátomos

Síntesis de heterociclos con varios heteroátomos

Los compuestos heterocíclicos como ya se tiene dicho poseen una amplia gama de aplicaciones: predominan entre los compuestos usados como farmacéuticos, agroquímicos y de uso veterinario; se utilizan como aditivos abrillantadores, antioxidantes, inhibidores de la corrosión, como colorantes y pigmentos; y en muchas aplicaciones más.

Por lo tanto es razonable, que actualmente gran parte de las investigaciones en química traten de la síntesis y propiedades de los compuestos heterocíclicos. A ese fin se orienta este artículo que pretende proporcionar a los estudiantes de química herramientas básicas de la retrosíntesis.

El proceso de desconexión para moléculas con varios heteroátomos, puede realizarse para cada enlace carbono-heteroátomos, de acuerdo a los modelos anteriormente estudiados o simultáneamente, para lo cual se utilizan reactivos poliheteroatómicos asequibles.

1.    Heteroátomos a distancia (1, 2)

Los reactivos más representativos y usuales son, las hidrazinas e hidrazinas sustituidas, así como la hidroxilaminas.

hidracina.png

Hidracina

hidroxilamina.png

Hidroxilamina

Proponer un diseño de síntesis, a partir de materiales simples, para las siguientes moléculas:

 

 

MOb 77

mob_77.png

pirazoles

 

MOb 78

mob_78.png

isoxazoles

 

MOb 79

mob_79.png

piridacinas

MOb 77. Análisis retrosintético. La MOb es un derivado del pirazol y se desconecta directamente por los enlaces C-N, para generar precursores simples como la hidracina y un compuesto 1,3-diCO.

mobsol_77.png

Síntesis. El acetato de metilo, es un buen precursor para formar el compuesto 1,3-diCO, el cual se combina con la hidrazina para generar la MOb 77.

mobsolb_77.png

MOb 78- Análisis retrosintético. La MOb es un derivado del isoxazol, se desconecta por los enlace C-N y C-O, para encontrar las moléculas precursoras, que se han combinado para formar el Heterociclo.

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Síntesis. La bezofenona y el benzoato de etilo permiten formar el 1,3-diCO requerido, para reaccionar en medio ligeramente ácido con la hidroxilamina y luego de agregar el NaH, se da la ciclación, que requiere de mayor ácido para  deshidratar y producir finalmente la  MOb 78

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Síntesis de Quinoleinas

Síntesis de Quinoleínas

(Método de las desconexiones)

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Las quinoleínas compuestos formados por núcleos derivados del benceno y piridina se encuentran en numerosos alcaloides, en cierto tipo de colorantes y en un considerable número de fármacos, por lo que son de gran interés comercial en los laboratorios industriales.

Aquí se mencionarán sólo aquellos métodos de síntesis, que producen rendimientos aceptables en sus reacciones:

1.  Síntesis de COMBES

En este método, inicialmente se realiza la condensación de un compuesto 1,3-diCO con una anilina o su derivado, para formar una β-aminoenona, que posteriormente se cicla en medio ácido concentrado al correspondiente derivado quinolénico.  En términos retrosintéticos, la síntesis de COMBES, se expresaría del siguiente modo:

combes.png

 

Proponer un plan de síntesis para la MOb 95, partiendo de materiales simples y asequibles:

 

MOb 95:

mob_95.png

MOb. 95. Análisis retrosintético: Inicialmente se funcionaliza la MOb, para proceder a desconectarlo, según Combes y generar de este modo equivalentes sintéticos que conduzcan a moléculas precursoras 1,3-dinucleófilo y 1,3-dielectrófilo.

mobsol_95.png

Síntesis: La hidroquinona permite formar la 2,5-dimetoxianilina como 1.3 dinucleófilo. La condensación de la acetona y acetato de metilo, conducen a la 2,4-pentanodiona, que funciona muy bien como un 1,3-dielectrófilo. Combinadas ambas moléculas precursoras, utilizando ácido sulfúrico concentrado para promover la ciclación y por un calentamiento posterior se llega a formar la MOb 95.

 

mobsolb_95.png

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Síntesis de Isoquinoleinas

Síntesis de Isoquinoleinas

(Por el método de las desconexiones)

isoquinoleina.png

Las isoquinoleinas difieren estructuralmente de las quinoleinas en la posición  del nitrógeno, ya que esta última, no se encuentra fusionada, por lo que presenta una “reactividad alifática”.

No se encuentra libre en la naturaleza, pero el ciclo de la isoquinoleina se encuentra en algunos alcaloides, en forma aromática o reducida, por ejemplo, la papaverina.

Los métodos sintéticos más conocidos para la preparación de isoquinoleinas se inician con 2-feniletilaminas y comprenden una ciclación por intermedio de un carbono adicional proporcionado por el grupo carbonilo de otro compuesto.

Los principales métodos sintéticos son: La síntesis de Pomeranz-Fritsch, la síntesis de Bischler-Napieralski, síntesis de Pictet-Gams y la síntesis de Pictet-Spengler.

1. Síntesis de POMERANZ-FRITSCH.

Este método de síntesis de la isoquinoleina, se produce en dos etapas:

a.       En primer lugar, se condensa el benzaldehído (1,3-electrófilo-nucleófilo) con el dietilacetal del aminoacetaldehido (1,3-nucleófilo-electrófilo) para formar una aldimina estable.

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b.       Seguidamente, la aldimina cicla en un medio ácido fuerte, a una imina, con eliminación simultánea de etanol, para producir una isoquinoleina.

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Esta segunda etapa, al ser una sustitución electrofílica, está sujeta al efecto que tienen en dicha reacción los sustituyentes aceptores o donadores de electrones sobre el anillo bencénico. Sin embargo, debido a la hidrólisis de la imina formada, en el medio ácido fuerte utilizado en la reacción, reduce el rendimiento del proceso.

Este método, permite acceder a isoquinoleinas sustituidas en el C-1, para lo cual se han probado cetonas aromáticas, con rendimientos muy bajos. No obstante, se ha tenido mayor éxito al utilizar la variante de las bencilaminas adecuadamente sustituidas como 1,4-dinucleófilos y el dietilacetal del glioxal como 1,2-dielectrólfilos

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Algo que debe quedar en claro, es que el método de Pomeranz-Fritsch y su variante, anteriormente analizada, no permiten preparar isoquinoleinas sustituidas en el C-3 y el C-4 del heteroátomo. El análisis retrosintético de este método, muestra los posibles intermediarios implicados en la reacción y los materiales probables de partida.

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Proponer un diseño de síntesis, para cada una de las siguientes isoquinoleinas:

 

MOb 107

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MOb 108

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