SÍNTESIS ORGÁNICA

En esta sección se describen las retrosíntesis y síntesis de numerosos compuestos orgánicos de interés.  El profesor Wilbert Rivera, nos describe las estrategias del árbol de síntesis y el método de las desconexiones para llegar a una molécula objetivo a partir de precursores comerciales.
 
La sección de Síntesis Orgánica ha sido creada y es mantenida por el Profesor Wilbert Rivera Muñoz.

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SÍNTESIS DE HETEROCICLOS POR CICLACIÓN INTRAMOLECULAR

Se han estudiado con suficiente detalle, la aplicación de varias reacciones intramoleculares e intermoleculares para la formación de sistemas carbocíclicos, como por ejemplo, las reacciones de condensación intramolecular del tipo aldólico, la acilación intramolecular, la alquilación, la reacción de ciclación de Diels- Alder, las reacciones electrocíclicas, sigmatrópicas, etc. etc.

 

La construcción de sistemas heterocíclicos también utiliza estas mismas reacciones, con la particularidad de que en el sistema heterocíclico debe estar presente o contener al menos un átomo diferente al carbono. Los más comunes son el nitrógeno, oxigeno, azufre y fósforo.

El sistema cíclico de la molécula que se desea sintetizar, puede provenir de la modificación de un sistema cíclico presente en alguno de los reactivos implicados en la síntesis o ser el resultado de la ciclación de antecedentes no cíclicos y que ha sido construido en el desarrollo de la síntesis por ciclación intramolecular o por métodos basados en ciclaciones intermoleculares (cicloadiciones).

1. Ciclación intramolecular

Las reglas generales de desconexión de heterociclos provenientes de una ciclación intramolecular, fueron adecuadamente sistematizadas por J. I. Borrell[1], las mismas que se asumen en la presente sección (Het = N, O, S)

1.       En la síntesis de un compuesto monociclico, el cierre del anillo supone generalmente la formación de un enlace carbono- heteroátomo.

Modelo:

 

model1.png

 

Ejemplo:

ejemplo1.png

2.       Si el sistema contiene dos heteroátomos adyacentes, no es usual que el cierre del anillo suponga la formación de un enlace entre los mismos. Son excepciones las ciclaciones sobre grupos nitro, nitroso o diazonio.

 

model2a.png

 

model2b.png

 

Ejemplo:

 

ejemplo2.png

3.       Si la molécula objetivo es bicíclica, con el anillo heterocíclico fundido a un anillo bencénico, es habitual que el compuesto de partida sea siempre un derivado bencénico adecuadamente disustituído en orto

 

Modelo:

 

model3.png

 

Ejemplo:

 

ejemplo3.png


[1] BORRELL J.I.  “Introducción al Análisis Retrosintético”. Cap. 8.Laboratori de Sintesi. Grup d’Enginyería Molecular (GEM). Institut Químic de Sarriá, Universitat Ramon Llull. España. (Diapositivas de apoyo para Clases)

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SÍNTESIS DE ANESTÉSICOS GENERALES

Los fármacos que provocan un estado reversible de depresión del Sistema Nervioso Central (SNC) caracterizado por la pérdida de sensibilidad y de conciencia, así como de la actividad refleja y de la motilidad, se denominan anestésicos generales.

Estos pueden ser gaseosos inhalables como el óxido nitroso, ciclopropano y líquidos volátiles como los éteres simples, éteres halogenados, hidrocarburos halogenados como el halotano o sólidos solubles aplicables por vía intravenosa o muscular, tales como los barbituratos y derivados del ácido fenoxiacético, derivados de la ciclohexilamina, derivados del imidazol y derivados del 5-alfa-pregnano.

1.  BARBITÚRICOS

Los barbitúricos, son productos sintéticos que derivan del ácido barbitúrico obtenido por Bayer en 1863. El primer barbitúrico introducido en terapeútica a principios del siglo XX, fue el barbital.

Los barbitúricos, se clasifican por la duración de la acción, sobre el organismo en:

·         De acción prolongada: Barbital, fenobarbital, mefobarbital

·         De acción intermedia: Butalbital, amobarbital, alobarbital

·         De acción corta: Pentobarbital, secobarbital, hexobarbital

·         De acción ultracorta: Tiopental, tialbarbital

fenobarbital.png      butalbital.png     mefobarbital.png

amobarbital.png  alobarbital.png  secobarbital.png

butabarbital.png      hexobarbital.png     aprobarbital.png

tiopentato_de_asodio.png       tialbarbital.png     pentobarbital.png

 

Síntesis de barbituratos:

Las sales del ácido barbitúrico y sus derivados, han sido utilizados como somníferos desde los primeros años del pasado siglo. El ácido barbitúrico, es un derivado de la hexahidropirimidina, que se encuentra en varias formas tautoméras y se forma a partir del malonato de dietilo y la úrea.

 

hexahidropirimidina.png

 

Las formas tautómeras que presenta este ácido, pueden observarse a continuació

 

tautmeros.png

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El grupo ciano en la síntesis de heterociclos
La polaridad del enlace C-N del grupo ciano (también denominado nitrilo) hace que este reactivo pueda reacciona con nucleófilos y electrófilos, originando heterociclos con uno o varios heteroátomos en el anillo
resonancia_de_cn.png

Así, es muy común observar la participación del grupo nitrilo en ciclaciones intramoleculares, cuando en la misma molécula se cuenta con un extremo electrofílico o nucleofílico. Proponer un plan de síntesis, a partir de materiales simples, para  las siguientes moléculas:
MOb: 75 mob_75.png
   MOb: 76 mob_76.png
MOb 75. Análisis retrosintético.  La MOb, presenta en uno de los heterociclos, la estructura de la guanidina y en el otro heterociclo se tiene una estructura saturada, que puede transformarse a una lactama. Se inicia la desconexión con este último y luego se continua desconectando por la estructura de la guanidina, obteniéndose un precursor hidroxinitrilo lactámico, que puede producir una estructura dilactámica, el cual se desconecta por el enlace N-CO, para formar una molécula 1,5-diCO, que desconectado conduce a los materiales simples para la síntesis.

mobsol_75.png

Síntesis: La Condensación del tipo aldólico de los materiales de partida conduce a un compuesto 1,5 diCO, que con NH3, forma el primer ciclo dilactámico capaz de combinarse con la guanidina para formar el segundo heterociclo. El grupo CN, es muy importante en la segunda ciclación.
Finalmente la reducción de los grupos C=O, conduce a la  MOb 75.

 

mobsolb_75.png
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Síntesis de anestésicos locales derivados del ácido benzoico

Las propiedades de los alcaloides aislados de las hojas de la planta de coca, fueron descubiertas por vez primera por Gaediche en 1855, la purificación y aislamiento del principio activo denominado cocaína por Albert Nieman en 1860, prácticamente dio inició a la historia de los anestésicos locales. Posteriormente, Einhorn introdujo en 1904 la procaína (novocaína) como anestésico local en la medicina.

cocana.png

A partir de entonces, la humanidad ha asistido a un desarrollo continuo y sostenido de la síntesis de nuevas moléculas con principios activos anestésicos:

*      En 1925 Niescher sintetizó la nupercaína.

*      En 1928 Von Eisleb la tetracaína (pantocaína) y

*      En 1946 Lofgren y Lundquist sintetizaron la lognicaína (xylocaína o lidocaina)

*      Luego en 1954 Af Ekenstam y Egner obtuvieron la síntesis de la mepivacaína (scandicaína).

*      Posteriormente en 1960 y 1964 se introdujeron en la Medicina Clínica la prilocaína (citanest), y la marcaína (carbostesina).

*      Por último, los siguientes años han sido incorporados nuevos anestésicos a la medicina

Los anestésicos locales, son los fármacos que al ser aplicados en alguna determinada zona del organismo, producen en la misma la pérdida temporal y reversible de la sensibilidad (térmica, dolorosa y tactíl), sin inhibición de la conciencia del paciente.  El tiempo de duración del efecto del fármaco depende de la dosis utilizada, de su estructura química, de la formulación y de la forma farmacéutica del medicamento.

En general, los fármacos anestésicos locales responden a diferentes estructuras químicas, pero todos ellos con efectos similares o intensidades diferentes del efecto anestésico. Sin embargo se puede hacer un intento de agruparlos en esteres del ácido benzoico, esteres del ácido aminobenzoico, Amidas, etc.

1. Estructura química de los anestésicos locales

Loa anestésicos locales, predominantemente son bases débiles y están formados por un grupo areno,  éster o amida, que le confiere a la molécula propiedades lipofílicas (que determinan principalmente la potencia del fármaco), un grupo amino terciario alifático (alquílico o alicíclico), que proporciona a la molécula su carácter hidrofílico y una cadena intermedia alquílica que une las partes del areno con la amina y es la responsable del nivel de toxicidad  del fármaco.

Así, los principales anestésicos locales utilizados en las diferentes disciplinas médicas, se pueden encontrar en los siguientes grupos:

a)      Ésteres amínicos del acido benzoico:

b)      Esteres del ácido m-aminobenzoico:

c)      Esteres del ácido p-aminobenzoico:

d)      Amidas:

e)      Cetonas:

f)        Otros grupos 

2. Síntesis de Anestésicos locales derivados de ésteres amínicos del ácido benzoico

Los fármacos más representativos de este grupo, son la cocaina, hexilcaína, piperocaína, aminobenzoato de etilo, meprilcaína, amilocaína, ciclometicaína y propanocaína. Estos nombres responden a la Denominación Común Internacional (D.C.I), y no necesariamente se corresponden con los respectivos nombres comerciales. Es bueno recalcar, que en general los anestésicos locales en sus distintas formas farmacéuticas, se encuentran como la sal clorhidrato correspondiente, detalle que deberá sobrentenderse, cuando se mencione la estructura química de los fármacos que serán sintetizados a modo  de ejemplo.

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Síntesis de heterociclos con varios heteroátomos

Los compuestos heterocíclicos como ya se tiene dicho poseen una amplia gama de aplicaciones: predominan entre los compuestos usados como farmacéuticos, agroquímicos y de uso veterinario; se utilizan como aditivos abrillantadores, antioxidantes, inhibidores de la corrosión, como colorantes y pigmentos; y en muchas aplicaciones más.

Por lo tanto es razonable, que actualmente gran parte de las investigaciones en química traten de la síntesis y propiedades de los compuestos heterocíclicos. A ese fin se orienta este artículo que pretende proporcionar a los estudiantes de química herramientas básicas de la retrosíntesis.

El proceso de desconexión para moléculas con varios heteroátomos, puede realizarse para cada enlace carbono-heteroátomos, de acuerdo a los modelos anteriormente estudiados o simultáneamente, para lo cual se utilizan reactivos poliheteroatómicos asequibles.

1.    Heteroátomos a distancia (1, 2)

Los reactivos más representativos y usuales son, las hidrazinas e hidrazinas sustituidas, así como la hidroxilaminas.

hidracina.png

Hidracina

hidroxilamina.png

Hidroxilamina

Proponer un diseño de síntesis, a partir de materiales simples, para las siguientes moléculas:

 

 

MOb 77

mob_77.png

pirazoles

 

MOb 78

mob_78.png

isoxazoles

 

MOb 79

mob_79.png

piridacinas

MOb 77. Análisis retrosintético. La MOb es un derivado del pirazol y se desconecta directamente por los enlaces C-N, para generar precursores simples como la hidracina y un compuesto 1,3-diCO.

mobsol_77.png

Síntesis. El acetato de metilo, es un buen precursor para formar el compuesto 1,3-diCO, el cual se combina con la hidrazina para generar la MOb 77.

mobsolb_77.png

MOb 78- Análisis retrosintético. La MOb es un derivado del isoxazol, se desconecta por los enlace C-N y C-O, para encontrar las moléculas precursoras, que se han combinado para formar el Heterociclo.

mobsol_78.png

Síntesis. La bezofenona y el benzoato de etilo permiten formar el 1,3-diCO requerido, para reaccionar en medio ligeramente ácido con la hidroxilamina y luego de agregar el NaH, se da la ciclación, que requiere de mayor ácido para  deshidratar y producir finalmente la  MOb 78

mobsolb_78.png

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Síntesis de anestésicos locales derivados del ácido aminobenzoico

Anestésicos locales derivados del ácido m-aminobenzoico

Los fármacos más representativos de este grupo, son la Metabutoxicaína, proximetacaína (proparacaína), ortocaína y clormecaína.

MOb 07: La metabutoxicaina, comercializada bajo el nombre de primacaine, es otro anestésico local utilizado en odontología. Proponer un diseño de síntesis, para este fármaco, partiendo de materiales simples y asequibles

 

metabutoxicana.png

Análisis retrosintético: La desconexión acilo-oxígeno genera un aminoalcohol desconextable a amina secundaria y epóxido; el otro precursor invita a preparar su grupo carboxilo por la hidrólisis de un grupo nitrilo, que será colocado en el anillo bencénico por la reacción de Sandmeyer. La reducción selectiva de sólo uno de los grupo nitro, se efectúa con polisulfuro de amonio o también por Na2S.

metabutoxicanaar.png

Síntesis de la Metabutoxicaína:

metabutoxicanasintesis.png

MOb 08: La proximetacaína (DCI) o proparacaína, conocido por los nombres comerciales Alcaine, Ak-Taine, y otros, es un fármaco anestésico tópico del grupo amino ésteres. Está indicado para su uso como anestésico oftálmico, para reducir el dolor y el malestar en el ojo. Proponer un diseño de síntesis para este anestésico, partiendo de materiales simples y asequibles.

proximetacana.png

Análisis retrosintético: La desconexión inicial acilo-oxígeno de la proximetacaína, conduce nuevamente a un ácido m-aminobenzoico, con un sustituyente alcóxido en la posición para y un aminoalcohol que se forma a partir de la amina y epóxido correspondientes.

proximetacanaar.png

Síntesis de la proximetacaína:

proximetacanasintesis.png

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Síntesis de Quinoleínas

(Método de las desconexiones)

quinoleina.png

Las quinoleínas compuestos formados por núcleos derivados del benceno y piridina se encuentran en numerosos alcaloides, en cierto tipo de colorantes y en un considerable número de fármacos, por lo que son de gran interés comercial en los laboratorios industriales.

Aquí se mencionarán sólo aquellos métodos de síntesis, que producen rendimientos aceptables en sus reacciones:

1.  Síntesis de COMBES

En este método, inicialmente se realiza la condensación de un compuesto 1,3-diCO con una anilina o su derivado, para formar una β-aminoenona, que posteriormente se cicla en medio ácido concentrado al correspondiente derivado quinolénico.  En términos retrosintéticos, la síntesis de COMBES, se expresaría del siguiente modo:

combes.png

 

Proponer un plan de síntesis para la MOb 95, partiendo de materiales simples y asequibles:

 

MOb 95:

mob_95.png

MOb. 95. Análisis retrosintético: Inicialmente se funcionaliza la MOb, para proceder a desconectarlo, según Combes y generar de este modo equivalentes sintéticos que conduzcan a moléculas precursoras 1,3-dinucleófilo y 1,3-dielectrófilo.

mobsol_95.png

Síntesis: La hidroquinona permite formar la 2,5-dimetoxianilina como 1.3 dinucleófilo. La condensación de la acetona y acetato de metilo, conducen a la 2,4-pentanodiona, que funciona muy bien como un 1,3-dielectrófilo. Combinadas ambas moléculas precursoras, utilizando ácido sulfúrico concentrado para promover la ciclación y por un calentamiento posterior se llega a formar la MOb 95.

 

mobsolb_95.png

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Síntesis de anestésicos locales derivados de las fenilacetamidas

 Los anestésicos locales, que presentan la función amida derivada de anilinas sustituidas o no, constituyen otro grupo numeroso e importante de fármacos de amplio uso en las distintas especialidades médicas. Razón por la cual se hace importante bosquejar los procedimientos sintéticos de un número significativos de los mismos.

Un listado de los principales componentes de este grupo de anestésicos, se presenta  a continuación:

Lidocaina (lignocaína, xilocaína), mepivacaina, etidocaina, articaína (carticaína), bupivacaína, prilocaína, dibucaína (cincocaína), ropivacaína, trimecaína, butanilicaína, clibucaína, tolicaína, trimecaína, vadocaína, oxitazaína, anidicaína, dimetisoquín, oxetazin, pirrocaína, paramoxina, properacaína, oxetacaína.

MOb 19; La Lidocaina, (DCI), xilocaína es un anestésico local común y antiarrítmico. La lidocaína es usada en forma tópica para aliviar la comezón, ardor y dolor de las inflamaciones de la piel. Es un anestésico inyectable en odontología o un anestésico local. Proponer un plan de síntesis para la misma.

lidocaina.png

Análisis retrosintético:

licainaar.png

Síntesis de la Lidocaína:

lidocainasintesis.png

MOb 20: La mepivacaína es un anestésico local del tipo amida, es de acción más rápida que la procaína, pero su efecto anestésico es mas corta que la de la procaína. Como la mayoría de loa anestésicos se suministra como sal de clorhidrato de racemato.

mepivacaina.png

Análisis retrosintético: La desconexión inicial por el enlace amídico, genera dos moléculas precursoras, una de las cuales, la 2,6-dimetilanilina ya fue sintetizada en la MOb 19.

mepivacainaar.png

Síntesis de la mepivacaina:

mepivacainasintesis.png

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Síntesis de Isoquinoleinas

(Por el método de las desconexiones)

isoquinoleina.png

Las isoquinoleinas difieren estructuralmente de las quinoleinas en la posición  del nitrógeno, ya que esta última, no se encuentra fusionada, por lo que presenta una “reactividad alifática”.

No se encuentra libre en la naturaleza, pero el ciclo de la isoquinoleina se encuentra en algunos alcaloides, en forma aromática o reducida, por ejemplo, la papaverina.

Los métodos sintéticos más conocidos para la preparación de isoquinoleinas se inician con 2-feniletilaminas y comprenden una ciclación por intermedio de un carbono adicional proporcionado por el grupo carbonilo de otro compuesto.

Los principales métodos sintéticos son: La síntesis de Pomeranz-Fritsch, la síntesis de Bischler-Napieralski, síntesis de Pictet-Gams y la síntesis de Pictet-Spengler.

1. Síntesis de POMERANZ-FRITSCH.

Este método de síntesis de la isoquinoleina, se produce en dos etapas:

a.       En primer lugar, se condensa el benzaldehído (1,3-electrófilo-nucleófilo) con el dietilacetal del aminoacetaldehido (1,3-nucleófilo-electrófilo) para formar una aldimina estable.

pomeranz1.png

b.       Seguidamente, la aldimina cicla en un medio ácido fuerte, a una imina, con eliminación simultánea de etanol, para producir una isoquinoleina.

pomeranz2.png

Esta segunda etapa, al ser una sustitución electrofílica, está sujeta al efecto que tienen en dicha reacción los sustituyentes aceptores o donadores de electrones sobre el anillo bencénico. Sin embargo, debido a la hidrólisis de la imina formada, en el medio ácido fuerte utilizado en la reacción, reduce el rendimiento del proceso.

Este método, permite acceder a isoquinoleinas sustituidas en el C-1, para lo cual se han probado cetonas aromáticas, con rendimientos muy bajos. No obstante, se ha tenido mayor éxito al utilizar la variante de las bencilaminas adecuadamente sustituidas como 1,4-dinucleófilos y el dietilacetal del glioxal como 1,2-dielectrólfilos

pomeranz3.png

Algo que debe quedar en claro, es que el método de Pomeranz-Fritsch y su variante, anteriormente analizada, no permiten preparar isoquinoleinas sustituidas en el C-3 y el C-4 del heteroátomo. El análisis retrosintético de este método, muestra los posibles intermediarios implicados en la reacción y los materiales probables de partida.

pomeranz4.png

Proponer un diseño de síntesis, para cada una de las siguientes isoquinoleinas:

 

MOb 107

mob_107.png

 

MOb 108

mob_108.png

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Síntesis de anestésicos locales derivados de varios grupos funcionales

Existen analgésicos, que derivándose de grupos funcionales distintos al ácido benzoico, ácido aminobenzoico o fenilacetamida, también poseen propiedades analgésicas similares a los fármacos anteriormente sintetizados. Los más representativos en este grupo son los siguientes:

Fenacaina, promocaina (pramoxina), bucricaína, cloruro de etilo, dimetisoquina, diperodón, ketocaína, mirtecaína, octacaína, diclonina (diclocaína)

MOb 29: La diclonina es un anestésico oral en Sucrets, una más de las pastillas de la garganta. También se encuentra en algunas variedades de spray para la garganta dolorida Cepacol. Proponer la síntesis del fármaco.

 diclonina.png

Análisis retrosintético: La estructura de la cetoamina, permite proponer una desconexión vinculada a la reacción de Mannich (cetona metílica + formaldehído + amina secundaria). Las desconexiones posteriores de las moléculas precursoras, están relacionadas con reacciones químicas, relativamente simples y de alto rendimiento.

dicloninaar.png

Síntesis de la diclonina:

dicloninasintesis.png

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Síntesis de BENZODIAZINAS

(Por el método de las desconexiones)

Las estructuras de las benzodiazinas, se encuentran en  muchos alcaloides, principalmente como un sistema de anillo quinazolónico. Los otros derivados de la benzodiazina, como las cinnolinas, quinoxalinas y ftalizinas, son también parte importante de muchos fármacos de un espectro de uso significativo, que los hacen en general, muy importantes dentro la síntesis orgánica y particularmente la farmacoquímica. Así, se los puede encontrar como antiinflamatorios, antihipertensivos, antibacterianos, analgésicos, antibióticos, etc.

cinnolina.png

Cinnolina

 

quinazolinas.png

Quinazolina

ftalizinas.png

Ftalizina

 

quinoxalinas.png

Quinoxalina

Síntesis de las Cinnolinas

De acuerdo a la estructura que presenta la cinnolina, se tiene las siguientes opciones para su síntesis:

*      Síntesis de von Richter:

von_richter.png

*      Síntesis de Widman – Stoermer:

widman-_stoermer.png

 

 

 

Proponer un plan de síntesis para la siguiente molécula:

 

MOb 114

mob_114.png

MOb 114. Análisis retrosintético.  La MOb empieza a desconectarse, tomando en cuenta la síntesis de Widman-Stoermer. El resto de desconexiones, corresponden a reacciones muy comunes. De este modo,  se arriba al orto-nitrotolueno, como material de partida

mobsol_114.png

Síntesis La formación de la MOb 114, por el diseño que se propone, estará limitada por el rendimiento bajo que se obtiene en la síntesis del orto-nitrotolueno.

mobsolb_114.png

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Síntesis del poliaspartato (rootGrow)

 

1.      Síntesis del poliaspartato (rootGrow)

2.      Procedimientos de biosíntesis

3.      Procedimientos químicos

 El rootGrow, es un polímero de condensación, específicamente  un poliaspartato que permite la abundante y fácil asimilación de los nutrientes de los suelos y los resultados son mucho más elevados cuando es mezclado con fertilizantes orgánicos como el nutriGrow (ricos en N, P, K).

Se afirma que la fórmula del rootGROW tiene relación con la del nutra-sweet (aspartamo), un edulcorante poderoso, que está siendo retirado o ya lo fue del mercado, debido a sus efectos nocivos en la salud de las personas.

El nutra-sweet, puede ser sintetizado a partir de la fenilalanina, de acuerdo al esquema siguiente:

nutra_sweet.png

nutra sweet

 

sntesis_del_nutra_sweet.png

A su vez, el ácido aspártico, base fundamental, par obtener el rootGrow, que puede ser dextrógiro (D) o levógiro (L), se prepara de acuerdo a los siguientes esquemas de síntesis:

Esquema A: (proceso de transaminación)

 sntesis_del_cido_asprticoa.png

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Síntesis de INDOLES

(Por el método de las desconexiones)

El sistema de anillos del indol se ha encontrado en muchos compuestos naturales de gran interés químico y bioquímico, razón por la cual se afirma que es el más abundante en la naturaleza. Así, el triptófano es un aminoácido esencial, el índigo un colorante y el ácido indolil-3-acético, una hormona de crecimiento vegetal. Por otro lado, el interés en estas moléculas surge de su uso farmacológico, son un ejemplo el sumatriptan (antimigrañas) y el frovatriptan también antimigrañas.

El indol es un sólido cristalino incoloro de p.f. 52ºC, fácilmente soluble en la mayoría de los disolventes orgánicos y cristaliza en agua, tiene olor agradable y por esa razón también se lo usa como base de perfumes.

Fué preparado por primera vez en 1866 por calentamiento del oxindol con polvo de cinc y ha venido a ser un producto comercial importante.  Baeyer en 1869 propuso la siguiente síntesis:

 

baeyer_indol.png

 

Los métodos de síntesis clásicos de indoles, son los de Fischer, Bischler, Reissert y Leimgruber-Batcho, Bartoli, Larock, Gassman, Sugasawa, Fukuyama, Hegedus y Dobbs.

1.      Síntesis de FISCHER

Consiste en calentar fenilhidrazonas de cetonas o aldehídos, con cloruro de zinc anhidro, trifluoruro de boro, ácido polifosfórico, o algún otro catalizador acido, para producir indoles. Ocurre una transposición, catalizada por ácidos, de una fenilhidrazona con eliminación de agua y NH3. Los grupos electrodonadores favorecen la ciclación y los electroatractores la dificultan.

fischer.png

Con cetonas asimétricas, la ciclación intramolecular de la hidrazona puede conducir a dos indoles isómeros en distintas proporciones según las condiciones utilizadas, en medios fuertemente ácidos, puede predominar el indol menos sustituido.

Cuando existen sustituyentes en meta, respecto al nitrógeno de la hidrazona, la ciclación puede tener lugar en dos posiciones, que conducen a dos indoles isómeros:

fischer1.png

Si el sustituyente G es electroatractor, los dos isómeros (4- y 6-) se forman aproximadamente en la misma proporción. En cambio si G es un sustituyente electrodonador, se forma mayoritariamente el isómero sustituido en 6. El análisis retrosintético del indol formado por la síntesis de Fischer, se puede plantear de la siguiente manera:

fischer_2.png

 

Proponer un plan de síntesis para las siguientes moléculas:

 

MOb 119

mob_119.png

 

MOb 120

mob_120.png

MOb 119. Análisis retrosintético. La desconexión fundamental en los indoles que se supone, se forman por la síntesis de Fischer, corresponde a una retro-transposición, que se muestra en la desconexión de la MOb 119. La desconexión que le sucede, genera un precursor derivado de la fenilhidrazina.

mobsol_119.png

Síntesis: A partir del orto-nitrotolueno, se genera el derivado intermedio de la fenilhidrazina, necesaria en la síntesis de indoles de Fischer, se forma la imina con una ciclopentanona, y por calentamiento de forma  la MOb. 119

mobsolb_119.png

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Síntesis de compuestos 1,3 y 1,5-dicarbonílicos

Proponer un diseño de síntesis por el método de las desconexiones (método del sintón) a partir de materiales simples y asequibles, para las siguientes moléculas:

(Recuerde que si no es posible plantear una desconexión directa, será necesario recurrir a la estrategia de funcionalizar previamente la MOb, hasta llegar a un modelo de desconexión aplicable)

problemas_propuestos.png

SOLUCIONES A LOS PROBLEMAS PROPUESTOS

La MOb 01, no presenta ninguna relación dioxigenada, aspecto que en algún sentido es una ventaja para el químico. Esto es, la estrategia a utilizarse, permitirá buscar relaciones dioxigenadas en la molécula precursora (equivalente sintético) con cierto grado de libertad, es decir, puede postularse según la estructura de la MOb, una gama de relaciones dicarbonílicas y/ó hidroxicarbonílicas, en posiciones relativas 1,2, 1,3, 1,4, 1,5 y/o 1,6 o sus variantes, como son los compuestos α, β-insaturado carbonílicos.

En esta oportunidad, se ejercitará las síntesis, recurriendo a las relaciones 1,3 y/o 1,5 dioxigenadas. De este modo se convertirá a la molécula objetivo y precursoras en estructuras desconectable según un modelo conocido y preestablecido.

Solución MOb 01

Análisis retrosintético: En la molécula que nos ocupa, se puede empezar por  realizar un AGF, colocando un grupo C=O en la estructura de la molécula precursora, en posición tal, que permita luego realizar otro AGF, con un doble enlace ubicado en el carbono alfa y beta respecto al carbonilo, para proceder a desconectarlo.

La insaturación α, β, respecto del C=O, debe buscarse como el alqueno más sustituido de las alternativas que podrían existir. La presencia de un sustituyente en la posición beta al C=O, induce a pensar que el mismo pudo adicionarse como nucleófilo a un compuesto α, β insaturado carbonílico, según la reacción de adición conjugada de Michael. En base a estas consideraciones, puede postularse el siguiente análisis retrosintético, para la MOb 01:

mob01ar.png

Síntesis de la MOb 01: La condensación entre un aldehído y cetona enolizables, normalmente origina productos de autocondensación o de condensación cruzada. Esto se puede evitar, recurriendo a la estrategia de ejercer control, en el nucleófilo de la  cetona, como puede verse en el esquema adjunto.

Por otro lado, cuando se requiere utilizar cetonas vinílicas como sustrato en la reacción de Michael, supondría la utilización del formaldehído. Lamentablemente este aldehído al ser muy reactivo en medio básico, tiende a originar reacciones de polimerización, que bajan drásticamente el rendimiento de la síntesis, por tal razón se combina adecuadamente las reacción de Mannich y la eliminación de Hofmann, para las cetonas vinílicas con rendimientos altos.

La eliminación de Hofmann, podría llevarse acabo en el mismo medio básico que se utiliza para la reacción de Michael, por lo que no es necesario aislar la vinilcetona.

Sin embargo, debido a la experiencia aún limitada en síntesis, se postulará la utilización de un óxido de plata en medio acuoso para lograr la eliminación de la amina y formación de la vinilcetona

mob01sin.png

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Síntesis de  Benzofuranos y Benzotiofenos

(Por el método de las desconexiones)

1. Síntesis de Benzofuranos

El benzofurano, usualmente llamado cumarona,  es un liquido incoloro, que es aislado del alquitrán de hulla y es mucho más estable al ataque químico que el furano.

Se hará mención y desarrollaran las síntesis más clásicas para la preparación de benzofuranos:

a. A partir de la cumarina

benzofuranos.png

b. A partir de una reacción de condensación de Claisen interna

benzofuranos2.png

c.       A partir  de una transposición de Claisen

benzofuranos3.png

Proponer un diseño de síntesis, para los siguientes benzofuranos:

 

:

MOb 127

mob_127.png

…

MOb 128

mob_128.png

MOb 127, Análisis retrosintético. La estrategia de desconexión, en la MOb 127, se direcciona hacia un intermediario, que es un derivado de la cumarina, la cual a su vez se prepara por reacción de  condensación del tipo aldólico entre el acetato de etilo y un, derivado del benzaldehído

mobsol_127.png

Síntesis. El intermediario 2-hidroxi-5-metilbenzaldehido, se prepara a partir del benceno. El derivado de la cumarina que se forma, se halogena hidroliza en sol de KOH y posteriormente se calienta con CaO, para descarboxilar y así formar la  MOb 127.

mobsolb_127.png

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Síntesis del Fenantreno

(Método del Árbol de Síntesis)

El Fenantreno es un hidrocarburo aromático policíclico, que contiene tres anillos bencénicos fusionados, razón por la cual se constituye en un isómero del antraceno.

 fenantreno.png

 

ó

fenantreno2.png

Los métodos de síntesis tradicionales del Fenantreno, aquellos que conllevan la formación de los ciclos y su posterior “aromatización”, están vinculados a los propuestos por Haworth y a Bardhan – Sengupta (1932), como se verá a continuación.

Es posible también, proponer otros nuevos métodos, para el Fenantreno y en general para los compuestos aromáticos policíclicos,  en base a la utilización adecuada de las reacciones de acoplamiento de Ullman, la reacción de Heck, la de Suzuki y la de MacMurry, así como las  variantes y extensiones que presentan estas reacciones.

a)    Síntesis de Haworth:

Este método, se basa en la reacción de acilación de Friedel – Crafts y presenta el inconveniente de que la ciclación final, para formar el tercer anillo fusionado al naftaleno, no es selectiva, debido a que también, es posible que el cierre se produzca en el otro carbono adyacente al grupo que contiene la función carboxílica y forme de este modo un isómero, que por las condiciones de reacción resulta ser el minoritario.

Método A:

haworth.png

Los materiales de partida, suelen ser el naftaleno y el anhídrido succínico. Para garantizar que la reacción de acilación con el anhídrido ocurra en el carbono 2 (beta) del naftaleno, es necesario realizar la reacción a una temperatura superior a los 60 ºC.

A temperatura ambiente, la posición de acilación será el carbono 1 (alfa), lo cual origina una variante al método, que sin embargo esencialmente son las mismas reacciones que ocurren y también existe la formación de otro isómero que es mucho menos significativo que en el primer caso. Por lo cual es preferiblemente utilizado como la reacción oficial de preparación del Fenantreno por el método de Howorth.

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SÍNTESIS DE SULFAMIDAS

Se conoce que las sulfonamidas fueron los primeros antimicrobianos en ser utilizados en forma sistémica. Su estructura química es un núcleo de benceno con grupos amino que le brindan su actividad. El grupo amino es acetilado en el hígado inactivándolo. Según el sustituyente en dicho sector el fármaco es más activo.

Dada su semejanza con el ácido para-aminobenzoico se comporta como inhibidor competitivo de esta sustancia que es necesaria junto a la dihidropteridina para sintetizar el ácido dihidrofólico compuesto intermediario de la vía de síntesis de los folatos.

Las bacterias a diferencia de organismos más avanzados requieren sintetizar sus propios folatos [no lo adquieren del ambiente], entonces las sulfonamidas al inhibir este proceso inhiben los procesos de síntesis de ácidos nucléicos y son BACTERIOSTÁTICOS.

TRIMETROPRIM

trimetroprim.png

El Trimetroprim es un derivado de la 2,4 diaminopirimidinas tal como la Pirimetamina y la Tetroxoprima

Este compuesto INHIBE a la enzima dihidrofolato reductasa e impide que se forme el ácido tetrahidrofólico, es decir actúan en la misma vía metabólica que las sulfonamidas, pero en una reacción enzimática posterior.

El trimetroprim nunca se utiliza solo, mas cuando se asocia a sulfonamidas se potencian de tal forma que se hacen BACTERICIDAS, disminuyen la posibilidad de generar resistencia y aumentan el espectro antimicrobiano.

La asociación entre sulfametoxazol y trimetroprim es fija: 1:5 . Por ejemplo las preparaciones comerciales Cotrimoxazol [forte o no] vienen con esta razón.

Las sulfamidas,  generalmente se clasifican según la duración de su acción y la forma de cómo se aplica el medicamento, así como otras características. Según el modo de acción, las sulfamidas pueden ser:

a)       Sulfamidas de acción corta o intermedia.

a.   Sulfamidas de uso general

i. Sulfatiazol

ii. Sulfadiazina

iii. Sulfadimidina

iv. Sulfametoxazol (sola o asociada a trimetoprima: cotrimoxazol)

b.   Compuestos altamente solubles empleados inicialmente en el tratamiento de las infecciones urinarias.

i. Sulfisoxazol

ii. Sulfametizol

iii. Sulfasomidina

b)       Sulfamidas de acción prolongada.

iv. Sulfametoxipiridazina

v. Sulfadimetoxina

vi. Sulfadoxina

c)       Sulfamidas limitadas al tracto gastrointestinal

vii.  Sulfaguanidina

viii. Sulfatalidina

ix.   Sulfasuxidina

x.    Sulfazolazina

d)       Sulfamidas tópicas.

xi. Acetato de mafenida

xii. Sulfadiazina argéntica

xiii. Sulfacetamida de sodio

Principales sulfas:

 

sulfapiridina.png

………

sulfadiazina.png

sulfametoxazol.png

 

sulfisonidina.png

 

sulfafenazol.png

……..

sulfadoxina.png

sulfadimetoxina.png

 

sulfadimidina.png

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SÍNTESIS DE LA PIRIDINA Y SUS DERIVADOS

La piridina es un líquido incoloro de olor desagradable, presenta en su estructura un heterociclo de seis eslabones, y tiene un carácter aromático; le sigue en importancia a la quinoleína debido a que se encuentra presente en numerosos alcaloides y fármacos de diversos usos.

piridina.png

Es muy soluble en agua, con un pKa  5.17 de punto de ebullición 115º C y es una base débil, pKa del amoníaco 9.2 de la piperidina 11.2 y un poco más fuerte que la anilina cuyo pKa es 4.6. Normalmente se lo extrae del alquitrán de hulla conjuntamente a las metilpiridinas, denominadas  picolinas.

picolinas.png
     

1.       Reacciones químicas de la piridina

La piridina debido a su alta estabilidad no es afectada con los agentes oxidantes comunes, sin embargo se reduce con mayor facilidad que el benceno, para formar la correspondiente piperidina.

Por otro lado, se puede afirmar que la reactividad de la piridina es equivalente a la de una anillo bencénico disustituido con dos grupos nitro en posición para, razón por la cual no todas las sustituciones electrofílicas aromáticas que se dan en  el benceno, ocurren en la piridina. Así por ejemplo no se producen la alquilación y acilación de Friedel Crafts, tampoco ocurre la nitración a temperaturas moderadas y de la halogenación la única reacción significativa es la bromación.

Las estructuras de resonancia de la piridina que reciben  (o toman) un sustituyente B electrófilo y que a continuación se muestran, permiten la predicción de los lugares en los cuales se producirán las reacciones de sustitución electrofílica:

 

resonancia.png

 

 

La inspección de las formas de resonancia cargadas sugiere que la densidad electrónica sobre los átomos de carbono alfa y gamma es especialmente baja; consiguientemente debe esperarse una sustitución en beta, además debido a que esta posición es la única en la que el estado de transición en la sustitución, no tiene una forma de resonancia con una carga sobre el nitrógeno trivalente.

ü Halogenación.  La bromación es más estereoespecífica que la cloración, porque se puede obtener sólo el derivado monobromado en beta, separable de la dibromopiridina por destilación.

bromopiridina.png

 

Sin embargo, también se pueden obtener derivados clorados, a partir de las alfa o gamma hidroxipiridinas

 

cloropiridina.png

  ü Sulfonación. La piridina puede sulfonarse a temperaturas altas utilizando como catalizador sulfato de vanadio, formando ácido sulfónico, con muy buenos rendimientos; importante intermedio para la síntesis de piridinas sustituidas.

 

sulfopiridina.png

 

2. Síntesis y reacciones de los derivados de la piridina. La química de los grupos sustituyentes en la piridina, depende de la posición de sustitución, habiéndose arribado luego de las observaciones empíricas a las siguientes generalizaciones:

a)   Los grupos funcionales sustituidos en la posición beta (3 ó 5) de la piridina, presentan propiedades aromáticas características.

b)   Los grupos  funcionales ubicados en las posiciones alfa o gamma de la piridina (2,4 o 6) presentan reacciones características idénticas a los que están unidos al carbono alfa de los grupos carbonilo (por ejemplo acidez de los hidrógenos).

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Síntesis de Antibióticos Fluoroquinolonas

Las Quinolonas pertenecen a un grupo de agentes antibacterianos sintéticos. El agente más antiguo de esta familia, el ácido nalidíxico, utilizada a principios de los años 60, presenta un buen espectro contra las enterobacterias (espectro antibacteriano limitado) pero su farmacocinética no es muy favorable para el uso rutinario en la clínica por su baja biodisponibilidad en tejidos y su vida media corta.

Por esta razón fue necesario sintetizar nuevos antibacterianos de esta familia para mejorar el espectro de actividad, el perfil farmacocinético, disminuir los efectos adversos y la aparición de resistencia bacteriana. Este nuevo grupo son las llamadas fluoroquinolonas, generadas durante la década de los 80.

ac_nalidixico.png

 

Muchos investigadores coinciden en que la reacción de Gould-Jacobs[1], es la base principal de la síntesis de las primeras quinolonas de uso farmacológico, ocurrida en la década de los años sesenta, esta reacción, presenta la siguiente secuencia:

reaccin_de_gould_jacobs.png

En los años siguientes, se han introducido en el anillo básico de las benzoquinolonas, el flúor en la posición 6 y diversos grupos de heterociclos en la posición 7, para dar lugar a las fluoroquinolonas de mayor espectro antibacteriano.

Partes importantes de las metodologías utilizadas en estas síntesis han sido recopiladas por Leyva S y Leyva E[2] en un trabajo muy bueno desde la perspectiva bioquímica.

El método de las desconexiones aplicado al reporte de las síntesis que se estudian y las reacciones de las primeras etapas de las síntesis son de entera responsabilidad del autor de esta monografía[3].

i) Síntesis reportada por Koga H. et al.[4]

Análisis retrosintético:

sntesis_de_koga1.png

 

Síntesis: Se parte del benceno para formar la 3-cloro-4-fluoroanilina, que reacciona con el EMME de dietilo para producir el acrilato correspondiente, que por calentamiento, forma un compuesto cíclico. Este compuesto a su vez se hace reaccionar con un agente alquilante y posteriormente se introduce el compuesto heterocíclico nitrogenado, para finalmente hidrolizar y obtener la molécula objetivo.

sntesis_de_koga2.png


[1] GOULD, R.; JACOBS, W.A. J. Am. Chem. Soc. 1939, 61, 2890-2895

[2] LEYVA  S. & LEYVA E. Boletín de la  Sociedad  Química de México. 2008, 2(1), 1-13

[3] RIVERA W. Síntesis de Fármacos. Bolivia

[4] KOGA, h; et al. J. Med. Chem. 1980, 23, 1358-1363

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SÍNTESIS DE LA THORINA

Resumen:

La síntesis de la Thorina, un reactivo cromógeno de amplio uso para el análisis espectrofotométrico de varios elementos, se encara dentro el paradigma de la retrosíntesis, lo que origina más de once rutas de síntesis diferentes, de las cuales se informa de dos de ellas. Los rendimientos y la identificación inequívoca de la thorina por IR y RMN, demuestran que los diseños de síntesis efectuados son los más adecuados y los espectros señalan del grado de pureza óptimo alcanzado en los procesos de recristalización de la Thorina sintetizada.

 

 

 

El ácido 2-(3,6-disulfonato sódico-2-hidroxi-1-naftilazo) bencenarsónico, más conocido como thorín 1, thorina o simplemente torina, es ampliamente utilizado como reactivo cromógeno para el análisis espectrofotométrico de varios elemento, entre ellos el litio a 486 nm[1].

thorina.png

Thorina

     

Las aplicaciones analíticas de la thorina, los parámetros de trabajo, sus limitaciones y perspectivas, son abordadas y explicadas con suficiente detalle, en las publicaciones especializadas de análisis químico como es el Analitical Chemistry. Un breve resumen, de los mismos, muestra las siguientes aplicaciones:

En medio ácido: se utiliza para la determinación cuantitativa de los elementos thorio (Th), zirconio (Zr), flúor (F), hafnio (Hf) y uranio (U).

En medio básico: Es utilizada la forma ácida disulfónica de la thorina, más conocida como Thorón, en la determinación cuantitativa del litio (Li).

En medio neutro: la thorina es utilizada como indicador para la determinación de iones sulfato (SO42- ) en soluciones acuosas.

La thorina también es utilizada para determinar el SO2 en el aire.

Problema de investigación.

Dada la demanda de este reactivo para diferentes determinaciones analíticas y particularmente para el análisis colorimétrico del litio en salmueras proveniente del Gran Salar de Uyuni y la poca oferta del mismo en el mercado nacional, surge la necesidad de sintetizar la thorina, a partir de materiales simples y asequibles en nuestro medio.

Con esta finalidad, las rutas de síntesis diseñadas, se lo encara desde el paradigma de la RETROSÍNTESIS, siendo aplicables los métodos de Las Hojas de Síntesis, Método de las desconexiones o del Sintón y el Método del Árbol  de Síntesis.

En relación a la síntesis de la thorina, existe en la literatura una descripción breve y resumida de la síntesis del thorón[2], de acuerdo a la dirección propuesta  por Kuznetsov, es decir, se indica que para la preparación del thorón, se requiere que el ácido o-aminofenilarsónico, diazocopule con la sal disódica del ácido 2-naptol-3,6-disulfónico (sal R) en medio ácido.

Diseño de síntesis para la Thorina.

El diseño se lo encara por el método de las desconexiones o del Sintón, que contempla dos etapas. La primera está relacionada con el análisis retrosintético y la segunda con la síntesis en dirección de lo que ocurre en el laboratorio, es decir a partir de los materiales de partida hasta arribar a la Molécula Objetivo (MOb).

a)   Elementos  estructurales y de reactividad a ser considerados, para el análisis retrosintético

La thorina es un compuesto típicamente azoico, por lo tanto un colorante. La preparación de estos compuestos comprenden generalmente dos reacciones fundamentales, que son: la diazoación y la diazocopulación (o simplemente copulación).

Por otro lado, todas las moléculas precursoras de copulación utilizadas para la formación de colorantes azoicos, poseen un carácter común, esto es: un átomo activo de hidrógeno ligado a un átomo de carbono.

Son de uso amplio como moléculas precursoras (sustratos) para la copulación, las siguientes: Compuestos que poseen hidroxilos fenólicos, como los fenoles y naftoles, Aminas aromáticas, Moléculas con grupo cetónico enolizables de carácter alifático y Moléculas heterocíclicas como el pirrol, indol, etc.

En relación a la reacción de copulación, se debe tener en cuenta ciertos principios heurísticos, a saber:

·         Los fenoles se copulan más fácilmente que las aminas y los miembros de la serie del naftaleno más fácilmente que las del benceno.

·         Los sustituyentes con efecto inductivo negativo (-I), como los halógenos, grupos nitro, sulfa, carboxilo y carbonilo retardan la copulación.

·         Un grupo alquilo o alcoxi en posición orto o meta con respecto a un grupo amino estimula la copulación. Y si se hallan en las posiciones 2 y 5 con respecto al grupo amino, son copuladores especialmente buenos.

·         En la serie del benceno, la copulación ocurre ordinariamente en la posición para con respecto al grupo hidroxilo (-OH) o amino (-NH2). Si la posición para esta ocupada, el enlace ocurre en la posición orto.

·         En la serie del naftaleno, cuando el grupo hidroxilo amino está en la posición 2 (b), el reactivo se copula en la posición 1 (a). Si el grupo hidroxilo o amino está en la posición alfa, el enlace suele producirse en la posición 4; pero si la posición 3 o 6 están ocupados por un grupo sulfónico, la unión se efectúa en la posición beta.

·         Cuando existen dos posiciones posibles de copulación, la posición del enlace es decidida frecuentemente por el pH del medio: La copulación se produce en orto con el grupo amino cuando se realiza en medio ácido y en orto con el grupo hidroxilo cuando se realiza en medio básico.


[1] CHARLOT G. : Colorimetric Determination of Elements (principles and methods). 1964, pág. 284-

[2] Anal Chem.  1949, 21, 1239