El anillo piridina es capaz de atacar a electrófilos, de forma análoga al benceno, dando la reacción de sustitución electrófila aromática.  Debido a la electronegatividad del nitrógeno, la piridina es mucho menos reactiva que el benceno en la SE, necesitando condiciones de reacción más drásticas.

Las posiciones favorecidas son la 3 y la 5, debido a la mayor estabilidad del intermedio de reacción.

La hibrido de resonancia que resulta de situar el electrófilo en posición 2,4 es menos favorable que el de la posición 3, debido a la presencia de una estructura canónica con nitrógeno positivo y sólo seis electrones.

Ahora vamos a ver que reactivos y condiciones se pueden utilizar en la sustitución electrófila.

1. Nitración:

2. Sulfonación:

3. Bromación:

4. Cloración:

No son viables las alquilaciones y acilaciones de Friedel-Crafts ya que los haluros de alquilo y acilo reaccionan sobre el nitrógeno.