Síntesis Orgánica

La sección de Síntesis Orgánica ha sido creada y es mantenida por el Profesor Wilbert Rivera Muñoz.

El MÉTODO DE LAS DESCONEXIONES O DEL SINTÓN


La síntesis orgánica, corazón de la química orgánica, es una actividad esencialmente heurística, es decir, es un proceso donde se fusionan las actividades creadoras del pensamiento lógico altamente predictivas y los procedimientos empíricos, ricos en elaboración artística, que hacen del químico orgánico un verdadero innovador.

Como todo método, el “método de las desconexiones o del sintón”, tiene su estructura, simbología y lenguaje propios, que inicialmente deben de ser asimilados y comprendidos, por quiénes se disponen a utilizar esta herramienta sintética.

El método de síntesis de las desconexiones o del sintón, comprende  dos fases;

*      Fase de análisis retrosintético. En él, se muestra todas las transformaciones que se realizarán en el proceso de simplificar la estructura de la Molécula Objetivo, hasta arribar a los materiales simples de partida. Se puede mencionar que en esta fase, el químico, diseña la estrategia que va a asumir y que fue pensada en  procura de alcanzar una  síntesis exitosa de la Molécula Objetivo

*      Fase de síntesis. En donde lo “pensado”, en base a criterios de racionalidad mecanística y de reactividad de los compuestos orgánicos, se concreta en una ruta de síntesis, que será escrita, tal cual se espera ocurra en el laboratorio químico. Es donde aflora la experiencia y manifiesta el “arte de hacer o  inventar” del químico, es decir la Heurística de la química orgánica.

Los  términos, definiciones u operaciones de síntesis, recurrentemente utilizados en este método, son los siguientes:

Molécula Objetivo (MOb).

Se denomina así, a toda molécula que se desea sintetizar o preparar a partir de materiales simples y asequibles, que en un problema, pueden estar previamente definidos o estar ajustados a las opciones que el químico genere en su plan o diseño de síntesis.

Transformación. (flecha.png).

La flecha unidireccional especial de retrosíntesis, debe entenderse como una representación simbólica de la expresión “se prepara a partir de” y también representa algún tipo de transformación en la estructura de la MOb, que el químico propone, basado en reacciones y mecanismos de reacción conocidos, con la finalidad de arribar a la estructura de los sintones, sintones quirales (quirones) o simplemente equivalentes sintéticos; cuya reacción forma o produce la molécula sometida a análisis retrosintético.

Los tipos de transformación al que se hace referencia, en realidad son operaciones retrosintéticas como las: Desconexiones, Reconexiones, Reordenamientos, Interconversión de Grupos Funcionales (IGF), Adición de Grupos Funcionales (AGF), Supresión de Grupos Funcionales (SGF), etc.

Desconexión.

Es una operación retrosintética que representa la ruptura imaginaria del o los enlaces químicos, que se habrían formado en la molécula objetivo, a partir de los sintones o más precisamente de sus equivalentes sintéticos (moléculas precursoras), postuladas.

Se puede entender la misma como la inversa de una reacción química, se representa por una flecha (muy distinta a la de una reacción química o de condiciones de equilibrio) y una línea ondulada cruzada sobre el enlace que se “desconectará”.

Incluso es posible colocar sobre la flecha la desconexión que se propone: C-C, C-S. C-X, C-O, C-N. etc.. También se puede escribir sobre la flecha de retrosíntesis, expresiones que nos vinculan al tipo de reacción que se utilizará, en la formación de la MOb, a partir de los equivalentes sintéticos, como  por ejemplo: retro-Diels–Alder, retro-Aldol o  r-Dieckmann,  r–Friedel– Crafts. Etc.

desconexin.png

 

En otros casos, se puede escribir el modelo de desconexión que se está utilizando, así por ejemplo, es común encontrar: 1, 3-diO, 1,4 –diCO, 1,5-diCO o α, β-insatCO. Etc.

Por consiguiente, en una molécula dioxigenada, se puede esperar que se produzcan, las siguientes desconexiones:

*      Desconexiones Heterolíticas,

*      Desconexiones Homolíticas o de radicales

*      Desconexiones Electrocíclicas

*      Desconexiones de Reordenamiento

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Desconexiones de Compuestos 1,3- Dioxigenados


DESCONEXIONES DE COMPUESTOS 1,3-DIOXIGENADOS

Los compuestos orgánicos oxigenados, son los más abundantes en la naturaleza y en particular los dioxigenados, razón por la cual, muchos investigadores químicos, han modelizado la desconexión retrosintética de estas moléculas, aspecto que se estudiará en los siguientes párrafos.

Para empezar, los modelos de desconexión de moléculas dioxigenadas, se han dividido en dos grandes grupos, atendiendo a la naturaleza de los síntones que se generan con la aplicación de una operación sintética básica denominada “DESCONEXIÓN” a la molécula a ser sintetizada y que generalmente se la denomina como molécula objetivo (MOb).

Estos grandes grupos son:

*      Modelos de desconexión “lógicos”, y

*      Modelos de desconexión “anómalos “ o “ilógicos

Los modelos de desconexión denominados “lógicos”, son aquellos que por la aplicación de una “desconexión” de uno o varios enlaces químicos en la MOb, generan sintónes, cuya carga positiva o negativa, electrón impar o polaridad, sobre uno o dos puntos (átomos) de ellos, se explica claramente, en base a una reacción química, capaz de generar el enlace químico, objeto de la desconexión.

Los compuestos que pueden clasificarse como 1,3-dioxigenados y 1,5-dioxigenados, cuando son sometidos a una retrosíntesis, generalmente forman sintones considerados “lógico”. En cambio, las moléculas orgánicas con relación 1,2-dioxigenadas, 1.4-dioxigenadas y 1,6-dioxigenadas, generan sintones  considerados “ilógicos”

Modelo de desconexión 1,3-dioxigenado

*      Compuestos β-dicarbonílicos

Los compuestos 1,3-dicarbonílicos se obtienen con buenos rendimientos a través de reacciones de condensación del tipo Claisen, que implican la reacción entre ésteres y compuestos con hidrógenos activos, tales como: ésteres, cetonas, aldehídos, nitrilos, nitroderivados y algunos hidrocarburos en presencia de reactivos alcalinos.

model_13-dio.png

Las β-dicetonas y los β-cetoaldehidos se obtienen por la condensación de Claisen cruzada, utilizando una cetona y un éster adecuados. En la condensación de Claisen cruzada de cetonas y ésteres se obtienen buenos rendimientos debido a que las cetonas son notablemente más ácidas que los ésteres, por lo tanto, en el medio básico la cetona se desprotona en mayor grado que el éster

Ejemplos: Proponer un diseño de síntesis a partir de materiales simples, para las siguientes moléculas:

MOb 16

mob_16.png

 

MOb 17

mob17.png

 

MOb 18

mob18.png

Solución:

MOb 16. Aparentemente las dos alternativas de desconexión (a) y (b), mostradas en la MOb 16, conducen a la condensación de Claisen para la formación de los enlaces desconectados y los equivalentes sintéticos generados.

mob16sol.png

Sin embargo, la alternativa (b), resulta ser la más adecuada, en razón a que, en el medio básico de la reacción, el carbanión formado PhCOCH2- estaría mejor estabilizado, por efectos de resonancia e inductivos.

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Desconexiones de Compuestos 1,5 - Dioxigenados

DESCONEXIONES DECOMPUESTOS 1,5-DIOXIGENADOS

Los compuestos 1,5-dioxigenados generalmente son resultado de reacciones de adición conjugada de nucleófilos provenientes de compuestos carbonílicos, con Hα acídicos (enoles, enolatos, enaminas, etc.), al igual que nitrilos y nitratos, sobre sustratos alfa beta insaturado respecto a grupos carbonílicos y similares, conocida como reacción de Michael, siendo opciones complementarias, la reacción de Nef y la reacción de anelación (anillación) de Robinson.

Modelo de desconexión 1, 5 dioxigenado (1,5-diO)

El modelo de desconexión 1,5-diO, puede ser aplicado, luego de la funcionalización necesaria, a compuestos como: 1,5-dihidroxilos, 1,5-hidroxialdehidos, 1,5-hidroxicetonas, 1,5-hidroxiésteres, 1,5-cetoaldehidos, 1,5-dicetonas, 1,5-cetoésteres, 1,5-dialdehidos, etc.

Las posibilidades se incrementan, si además se toma en cuenta a los nitroderivados y nitrilos, que pueden formar en medio básico, carbaniones muy reactivos capaces de adicionarse a compuestos a,b-insaturado carbonílicos, para obtener productos del tipo 1,5-diO.

El análisis fundamental de la desconexión de los compuestos 1,5-diO es el siguiente:

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La elección de la desconexión (a) o (b), en torno al C3, dependerá de la naturaleza de los grupos R1 y R2, que puedan conferir una mayor o menor estabilidad al sintón o equivalente sintético necesarios para la formación de la Molécula Objetivo. Asimismo, la activación del enolato deberá ser adecuadamente controlada.

Proponer un diseño de síntesis para las MOb 29, 30 y 31, a partir de materiales simples y asequibles:

MOb 29

mob29.png

 

MOb 30

mob30.png

 

MOb 31

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Solucion:

MOb 29. Análisis retrosintético: El carbanión necesario para adicionarse al compuesto a,b- insaturado CO  puede obtenerse a partir del malonato de dietilo en medio básico. Que posteriormente obligará a una descarboxilación, para llegar a la Molécula Objetivo.

mob29sol.png

 Síntesis: El enlace formado por los cetoaldehidos a distancia 1,5, generalmente ocurre por el ataque del nucleófilo que origina la cetona metílica, en medio básico sobre el grupo formilo, por la mayor reactividad de este último.

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Protección de Grupos Funcionales en Síntesis Orgánica

En el diseño de síntesis de una molécula con varios grupos funcionales, es muy común que un reactivo que produce una transformación sobre un grupo funcional, afecte también a otro grupo presente en otra parte de la molécula. En los casos en que no se puede lograr una quimioselectividad adecuada sobre el grupo funcional que tiene que transformarse, el grupo que debe permanecer inalterado se protege convirtiéndolo temporalmente en una funcionalidad inerte a las condiciones de la reacción.

La operación de protección, requiere del siguiente procedimiento:

·         Proteger el grupo o los grupos funcionales más reactivos selectivamente y en condiciones suaves.

·         Efectuar la reacción sobre el grupo funcional requerido sin afectar el grupo protegido

·         Desproteger el grupo funcional, sometido a protección

La  acción de protección debe satisfacer los siguientes requisitos básicos:

·         La reacción debe tener buen rendimiento y ser quimioselectiva

·         El nuevo grupo funcional debe ser estable en las condiciones de la reacción del grupo que reaccionará

·         La funcionalidad introducida no debe agregar centros quirales a la molécula que puedan generar diasterómeros

·         El grupo funcional original debe poder regenerarse con buen rendimiento y sin afectar al resto de la molécula

El uso de protectores debe reducirse al mínimo indispensable y su elección debe ser tal que no se requiera reemplazarlos a lo largo de la síntesis ya que los pasos de introducción y remoción (desprotección) suman costo y trabajo a la síntesis y disminuyen el rendimiento.  Ejemplo.

reduccin_de_ster.png

Se ha protegido el grupo cetónico de la molécula transformándolo en un cetal cíclico, con un etanodiol en medio ligeramente ácido, posteriormente se ha hecho reaccionar esta molécula con dos moles del bromuro de fenil magnesio, que actúa sobre el grupo éster, para transformarlo en un alcohol terciario, con dos sustituyentes metilo aportados por el Grignard. Finalmente se hidroliza el cetal cíclico para regenerar la cetona.

No existe en la práctica un grupo protector perfecto para cada funcionalidad, en cambio se puede afirmar de que existe una gran batería de protectores posibles, cada uno de los cuales cumple las condiciones anteriores en determinadas circunstancias. Una lista breve, de protección de los grupos más comunes, se recoge en los siguientes apartados:

PROTECCIÓN DE ALDEHÍDOS Y CETONAS

Una forma de protección de las cetonas y los aldehídos es su conversión en acetales. Los acetales se pueden desproteger en condiciones suaves mediante reacciones de hidrólisis ácida.

acetal.png

En la reducción de un cetoéster a cetoalcohol. La protección de la cetona en forma de acetal es muy conveniente porque el acetal resiste las condiciones reductoras en que se emplearán en la conversión del grupo éster en grupo hidroxilo.

En el siguiente esquema se da la secuencia de síntesis completa que permite conseguir la reducción del éster sin afectar a la cetona:

proteccin_de_cetona.png

En la primera etapa la cetona se convierte en un acetal cíclico por reacción con etilenglicol en presencia de un catalizador ácido. En la segunda etapa se reduce el éster con LiAlH4. Este reactivo no ataca al acetal. Finalmente, en la tercera etapa el alcohol-acetal se trata en medio ácido acuoso. En estas condiciones el acetal resulta hidrolizado regenerándose el grupo carbonilo cetónico. Cada una de las tres etapas es quimioselectiva puesto que en cada una de ellas se consigue la reacción preferente de un grupo funcional  en presencia de otro.

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Control en las condensaciones de compuestos carbonílicos

Control en las condensaciones de compuestos carbonílicos

El control en síntesis orgánica, es una de las labores más importantes, para conseguir la transformación requerida o planificada  y/o de evitar  la formación de aquellos subproductos que perjudican sustancialmente el desarrollo óptimo de la síntesis orgánica encarada. Asimismo desde una perspectiva más general, el control también puede comprender o abarcar a los aspectos de simetría y selectividad.

Entonces, por control se deberá entender a una serie de operaciones sintéticas, que permiten al químico, formar el esqueleto carbonado con la funcionalidad pretendida o de “colocar” un grupo o átomo en el lugar o posición requeridos.

Consiguientemente, estas operaciones podrán ser de una variada gama de rutinas con una intencionalidad reflexionada por el químico y que demandan de éste, ciertas habilidades cognitivas y destrezas similares a las artísticas, para la construcción (síntesis) de las moléculas orgánicas.

En tal virtud, en las reacciones de condensación, como en otras,  las operaciones de control, pueden estar comprendidas, en alguna de las siguientes categorías.

*      Reacciones competitivas (autocondensación y/o condensación cruzada)

*      Activación – desactivación

*      Selectividad y especificidad

*      Protección- desprotección

Reacciones competitivas (autocondensación y/o condensación cruzada)

 

En las reacciones de condensación de compuestos carbonílicos, es fundamental establecer anticipadamente el orden de los eventos para minimizar o en su caso suprimir las posibilidades de autocondensación y la ocurrencia de condensaciones cruzadas, que lamentablemente son una evidente amenaza en estas reacciones..

Autocondensación

Todo compuesto carbonílico que posee uno o más hidrógenos alfa, en los carbonos adyacentes al grupo carbonilo, corren el riesgo de sufrir una reacción de autocondensación si no se procede con el rigor correspondiente.

Así por ejemplo, si a una 2-butanona, se agrega una base no hidroxilada como el EtONa, se formará un enolato que podría eventualmente combinarse con otra molécula de la misma cetona. De igual modo, si se agrega H+, puede también ocurrir un autocondensación,  como puede verse en el siguiente esquema: Esto puede minimizarse agregando con la misma velocidad, desde alimentadores separados, la base o ácido al compuesto que proporcionará el enol o enolato y el compuesto carbonílico que será atacado en el carbono carbonílico. Un balón de tres cuellos y agitación magnética puede servir.

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Condensación cruzada

Idealmente, en las reacciones de condensaciones de compuestos carbonílicos, una de las moléculas que reacciona debería de enolizarse rápidamente, mientras que la otra preferiblemente no debería tener Hα, para garantizar que no se formen otros subproductos

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La retrosíntesis que se analiza a continuación, es un buen ejemplo de lo anteriormente indicado.

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