Síntesis de Quinoleínas
(Método de las
desconexiones)
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Las quinoleínas
compuestos formados por núcleos derivados del benceno y piridina se
encuentran en numerosos alcaloides, en cierto tipo de colorantes y en un
considerable número de fármacos, por lo que son de gran interés comercial en
los laboratorios industriales. |
Aquí se mencionarán sólo aquellos métodos de
síntesis, que producen rendimientos aceptables en sus reacciones:
1.
Síntesis de
COMBES
En este método, inicialmente se realiza la condensación
de un compuesto 1,3-diCO con una anilina o su derivado, para formar una
β-aminoenona, que posteriormente se cicla en medio ácido concentrado al
correspondiente derivado quinolénico. En
términos retrosintéticos, la síntesis de COMBES, se expresaría del siguiente
modo:
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Proponer un plan de síntesis para
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MOb 95:
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MOb. 95. Análisis retrosintético: Inicialmente se
funcionaliza la MOb, para proceder a desconectarlo, según Combes y generar de
este modo equivalentes sintéticos que conduzcan a moléculas precursoras
1,3-dinucleófilo y 1,3-dielectrófilo.
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Síntesis: La hidroquinona
permite formar la 2,5-dimetoxianilina como 1.3 dinucleófilo. La condensación de la acetona y acetato de metilo, conducen a la
2,4-pentanodiona, que funciona muy bien como un 1,3-dielectrófilo. Combinadas
ambas moléculas precursoras, utilizando ácido sulfúrico concentrado para
promover la ciclación y por un calentamiento posterior se llega a formar
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1. Síntesis de
CONRAD-LIMPACH-KNORR (Quinolonas)
En este método de síntesis, se utiliza un β-cetoéster
como compuesto 1,3-diCO y como 1,3-dinucleófilo una arilamina adecuada y la
ciclación intramolecular se efectúa a temperaturas altas, para la formación de
una QUINOLONA.
La quinolona que se forme dependerá de la temperatura de la reacción entre
la arilamina y el β-cetoéster.
A bajas temperaturas, se obtiene el producto de control
cinético (4-quinolona) y a temperaturas altas el producto de control
termodinámico (2-quinolona):
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2.
Síntesis de
SKRAUP
El calentamiento inicial de la anilina y glicerina con
ácido sulfúrico concentrado, produce una dihidroquinoleina, que luego es
oxidada por nitrobenceno a la correspondiente quinoleina.
Se postula en el mecanismo que la glicerina se deshidrata
y genera “in situ” ACROLEINA (1,3-dielectrófilo) que se combina con la anilina
(1,3-dinucleófilo) por una adición de Michael, catalizada por el ácido, que
conduce a la 1,2-dihidroquinoleina.
El análisis retrosintético de una quinoleina formada por
la síntesis de Skraup, produce las siguientes desconexiones:
Este procedimiento no se puede utilizar cuando existen
sustituyentes sensibles a los medios ácidos. Otra limitante es que en las
anilinas sustituidas en meta, pueden darse lugar a quinoleínas sustituidas en
la posición 5 y en 7.
Proponer un diseño de síntesis para las siguientes moléculas:
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MOb 96
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MOb 97
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MOb 96. Análisis retrosintético. La
funcionalización de MOb y su posterior desconexión, según la síntesis de
Conrad-Limpach-Knorr, generan las moléculas precursoras, p-metilanilina como el
1,3- dinucleófilo y el
1-fenil-1,3-butanodiona como el dielectrófilo necesario
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Síntesis El tolueno y la
acetona, son los materiales de partida, para formar el 1,3-dinucleófilo y el
1,3-dielectrófilo, respectivamente, que se combinan con catálisis del ZnCl2.
Un calentamiento con H2SO4 concentrado, origina la
ciclación intramolecular y
deshidratación, para generar
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MOb 97. Análisis
retrosintético. La MOb, es un derivado de la quinoleína con
sustituyentes en el anillo bencénico, por lo que sus desconexiones pueden
postularse, considerando que la síntesis corresponde al método de Skraup.
Síntesis. La
5-bromo-2-metilanilina, se prepara a partir del tolueno. La misma se combina
con la acroleína. El cierre del anillo y
deshidratación posterior se efectúan como en el anterior ejemplo. La
aromatización se consigue con el As2O3, para generar
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3.
Síntesis de
DÖBNER-MILLER[1].
El método requiere inicialmente la formación de un
compuesto 1,3-diO, que generalmente es resultado de la condensación aldólica,
así como un aldehído α,β-insaturado, que se adiciona a la anilina en 1,4, según
la reacción de Michael, catalizado por HCl y calor o ZnCl2. Requiere
también el uso de un agente oxidante para contrarrestar el poder reductor del
hidrógeno formado en la reacción.
Este método, suele dar rendimientos menores que la
síntesis de Skraup, pero tiene la ventaja de operar con materiales de partida
más baratos y de permitir la sustitución en cualquiera de ambos anillos de la quinoleína.
Es quizá la más versátil de todas las síntesis de quinoleínas,
pero su pobre rendimiento la limita en la práctica a aminas y compuestos
carbonílicos que se obtienen a bajo costo.
La retrosíntesis del método de Döbner-Miller, para la
preparación de quinoleínas, puede postularse de la siguiente manera:
Las limitaciones y ventajas de este método de síntesis,
están sujetas a las que se presentan en las mismas condensaciones del tipo
aldólico, utilizadas para generar el compuesto α,β-insaturado carbonílico.
Proponer un diseño de síntesis a partir de materiales
simples, para las siguientes moléculas:
MOb 98
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MOb 99
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MOb 100
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MOb 101
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MOb 98. Análisis retrosintético.
Síntesis. La autocondensación del propanal,
permite formar el 1,3-dielectrófilo que se combina con la anilina, el
1,3-dinucleófilo requerido. La dihidroquinoleina, se somete a la acción
del ác. sulfúrico en caliente y al final se utiliza un oxidante suave como en
PhNO2, para formar
MOb 99. Análisis
retrosintético. La MOb, es muy parecida a la anterior, sólo se
diferencia en la ubicación de los sustituyentes sobre el anillo piridínico, La
serie de desconexiones aplicadas conduce a un α,β-insat.CO, que tiene que ser
preparado a partir de otros materiales simples.
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MOb 100. Análisis
retrosintético. El único sustituyente en el anillo
piridínico, orienta a que se inicie con una funcionalización y posterior
desconexión de la MOb, según el método de Döbner-Miller. Así se establece que
el benzaldehído y acetaldehído son los
materiales de partida requeridos.
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Síntesis. El
benzaldehído se condensa con el acetaldehído,
para luego reaccionar con la anilina, según la síntesis de Döbner-Miller.
El benzaldehído mejora el rendimiento de la síntesis.
MOb 101. Análisis
retrosintético. La desconexión de la MOb, según Döbner-Miller conduce al
ácido pirúvico y benzaldehído como materiales de partida. El ácido pirúvico es
fácilmente obtenible por procesos de fermentación.
Síntesis El carbonilo del benzaldehído es el
más reactivo por lo que en medio ácido, reacciona con el enol del ácido
pirúvico. Luego la anilina, se combina con el compuesto α,β-insat.CO, para luego ciclarse con el ZnCl2
y aromatizarse con el DDQ, para obtener
4.
Síntesis de
FRIEDLÄNDER
La reacción de condensación del tipo aldol, del
2-aminobenzaldehído con un aldehído (alifático o aromático) en medio básico,
seguido de calentamiento y que produce una quinoleína, es conocida como la
síntesis de Friedländer de las quinoleínas.
La dificultad enorme que representa la preparación del
orto-aminobenzaldehído, ha permitido la generación de otras alternativas, como
por ejemplo utilizar un orto-nitrobenzaldehido que luego de la condensación del
grupo aldehído, el grupo nitro es reducido a amino, asimismo se recurre a la
utilización de una orto-nitrobenzofenona, que prácticamente sigue un
procedimiento similar.
Sin embargo, pese a las variantes, la formación de la quinoleína,
resulta de la condensación y ciclación intramolecular del intermedio formado de
un compuesto 1,4-electrófilo-nucleófilo y un carbonilo enolizable como
1,2-electrófilo-nucleófilo.
La orientación en la condensación y por tanto en el
cierre del anillo depende de las condiciones utilizadas. En medio básico a bajas temperaturas
(control cinético) la reacción transcurre más rápidamente por el enolato menos
impedido estéricamente. En medio ácido
a altas temperaturas (control termodinámico) la reacción tiene lugar a través
del enol más estable (más sustituido).
En todo caso ésta síntesis debe responder y seguir
básicamente el camino inverso del siguiente análisis retrosintético:
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Proponer un diseño de síntesis, para cada una de las siguientes moléculas:
MOb 102
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MOb 103
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MOb 104
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MOb 105
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MOb 106
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MOb 102. Análisis
retrosintético.
Síntesis. El o-nitro
benzaldehído, se condensa con el propanal en medio básico. La reducción del
grupo nitro en medio ácido, permite al mismo tiempo obtener
MOb 103. Análisis retrosintético. Por las
características estructurales de la MOb, es aconsejable desconectarla para
encarar su síntesis, según Friedländer
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Síntesis.
El o-nitro benzaldehído se condensa con la
3-pentanona, se reduce y cierra el heterociclo para formar
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MOb 104. Análisis
retrosintético.
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Síntesis Se utiliza un β-cetoéster para la
condensación y llegar a formar
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MOb 105. Análisis retrosintético. La desconexión de la
MOb, según Friedländer, conduce a la o-nitrobenzofenona y a la 2-butanona, como
precursores simples.
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Síntesis. El o-nitrotolueno, permite formar la o- nitrobenzofenona,
que luego se condensa en medio ácido con el enol de la 2-butanona. La reducción
del grupo nitro en medio ácido, permite la formación de un enlace imínico y la
conformación de
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MOb 106. Análisis
retrosintético.
Síntesis. La condensación de la o-nitro benzofenona,
se efectúa con el enolato de la 2-butanona, por lo que debe trabajarse en medio
básico para esta finalidad. La reducción del grupo nitro y el cierre del anillo
piridínico se efectúa en medio ácido y se forma así