Cincin piridin mampu menyerang elektrofil, analog dengan benzena, menghasilkan reaksi substitusi elektrofilik aromatik. Karena keelektronegatifan nitrogen, piridin jauh kurang reaktif daripada benzena di SE, membutuhkan kondisi reaksi yang lebih drastis.

Posisi yang disukai adalah 3 dan 5, karena kestabilan yang lebih besar dari perantara reaksi.

Hibrida resonansi yang dihasilkan dari penempatan elektrofil pada posisi 2,4 kurang disukai dibandingkan dengan posisi 3, karena adanya struktur kanonik dengan nitrogen positif dan hanya enam elektron.

Sekarang kita akan melihat reagen dan kondisi mana yang dapat digunakan dalam substitusi elektrofilik.

1. Nitrasi:

2. Sulfonasi:

3. Bromasi:

4. Klorinasi:

Alkilasi dan asilasi Friedel-Crafts tidak dapat dilakukan karena alkil dan asil halida bereaksi dengan nitrogen.