Síntesis Orgánica

La sección de Síntesis Orgánica ha sido creada y es mantenida por el Profesor Wilbert Rivera Muñoz.

Síntesis de Benzodiazinas

Síntesis de BENZODIAZINAS

(Por el método de las desconexiones)

Las estructuras de las benzodiazinas, se encuentran en  muchos alcaloides, principalmente como un sistema de anillo quinazolónico. Los otros derivados de la benzodiazina, como las cinnolinas, quinoxalinas y ftalizinas, son también parte importante de muchos fármacos de un espectro de uso significativo, que los hacen en general, muy importantes dentro la síntesis orgánica y particularmente la farmacoquímica. Así, se los puede encontrar como antiinflamatorios, antihipertensivos, antibacterianos, analgésicos, antibióticos, etc.

cinnolina.png

Cinnolina

 

quinazolinas.png

Quinazolina

ftalizinas.png

Ftalizina

 

quinoxalinas.png

Quinoxalina

Síntesis de las Cinnolinas

De acuerdo a la estructura que presenta la cinnolina, se tiene las siguientes opciones para su síntesis:

*      Síntesis de von Richter:

von_richter.png

*      Síntesis de Widman – Stoermer:

widman-_stoermer.png

 

 

 

Proponer un plan de síntesis para la siguiente molécula:

 

MOb 114

mob_114.png

MOb 114. Análisis retrosintético.  La MOb empieza a desconectarse, tomando en cuenta la síntesis de Widman-Stoermer. El resto de desconexiones, corresponden a reacciones muy comunes. De este modo,  se arriba al orto-nitrotolueno, como material de partida

mobsol_114.png

Síntesis La formación de la MOb 114, por el diseño que se propone, estará limitada por el rendimiento bajo que se obtiene en la síntesis del orto-nitrotolueno.

mobsolb_114.png

Leer más: Síntesis de Benzodiazinas

Síntesis de Indoles

Síntesis de INDOLES

(Por el método de las desconexiones)

El sistema de anillos del indol se ha encontrado en muchos compuestos naturales de gran interés químico y bioquímico, razón por la cual se afirma que es el más abundante en la naturaleza. Así, el triptófano es un aminoácido esencial, el índigo un colorante y el ácido indolil-3-acético, una hormona de crecimiento vegetal. Por otro lado, el interés en estas moléculas surge de su uso farmacológico, son un ejemplo el sumatriptan (antimigrañas) y el frovatriptan también antimigrañas.

El indol es un sólido cristalino incoloro de p.f. 52ºC, fácilmente soluble en la mayoría de los disolventes orgánicos y cristaliza en agua, tiene olor agradable y por esa razón también se lo usa como base de perfumes.

Fué preparado por primera vez en 1866 por calentamiento del oxindol con polvo de cinc y ha venido a ser un producto comercial importante.  Baeyer en 1869 propuso la siguiente síntesis:

 

baeyer_indol.png

 

Los métodos de síntesis clásicos de indoles, son los de Fischer, Bischler, Reissert y Leimgruber-Batcho, Bartoli, Larock, Gassman, Sugasawa, Fukuyama, Hegedus y Dobbs.

1.      Síntesis de FISCHER

Consiste en calentar fenilhidrazonas de cetonas o aldehídos, con cloruro de zinc anhidro, trifluoruro de boro, ácido polifosfórico, o algún otro catalizador acido, para producir indoles. Ocurre una transposición, catalizada por ácidos, de una fenilhidrazona con eliminación de agua y NH3. Los grupos electrodonadores favorecen la ciclación y los electroatractores la dificultan.

fischer.png

Con cetonas asimétricas, la ciclación intramolecular de la hidrazona puede conducir a dos indoles isómeros en distintas proporciones según las condiciones utilizadas, en medios fuertemente ácidos, puede predominar el indol menos sustituido.

Cuando existen sustituyentes en meta, respecto al nitrógeno de la hidrazona, la ciclación puede tener lugar en dos posiciones, que conducen a dos indoles isómeros:

fischer1.png

Si el sustituyente G es electroatractor, los dos isómeros (4- y 6-) se forman aproximadamente en la misma proporción. En cambio si G es un sustituyente electrodonador, se forma mayoritariamente el isómero sustituido en 6. El análisis retrosintético del indol formado por la síntesis de Fischer, se puede plantear de la siguiente manera:

fischer_2.png

 

Proponer un plan de síntesis para las siguientes moléculas:

 

MOb 119

mob_119.png

 

MOb 120

mob_120.png

MOb 119. Análisis retrosintético. La desconexión fundamental en los indoles que se supone, se forman por la síntesis de Fischer, corresponde a una retro-transposición, que se muestra en la desconexión de la MOb 119. La desconexión que le sucede, genera un precursor derivado de la fenilhidrazina.

mobsol_119.png

Síntesis: A partir del orto-nitrotolueno, se genera el derivado intermedio de la fenilhidrazina, necesaria en la síntesis de indoles de Fischer, se forma la imina con una ciclopentanona, y por calentamiento de forma  la MOb. 119

mobsolb_119.png

Leer más: Síntesis de Indoles

Síntesis de benzofuranos y benzotiofenos

Síntesis de  Benzofuranos y Benzotiofenos

(Por el método de las desconexiones)

1. Síntesis de Benzofuranos

El benzofurano, usualmente llamado cumarona,  es un liquido incoloro, que es aislado del alquitrán de hulla y es mucho más estable al ataque químico que el furano.

Se hará mención y desarrollaran las síntesis más clásicas para la preparación de benzofuranos:

a. A partir de la cumarina

benzofuranos.png

b. A partir de una reacción de condensación de Claisen interna

benzofuranos2.png

c.       A partir  de una transposición de Claisen

benzofuranos3.png

Proponer un diseño de síntesis, para los siguientes benzofuranos:

 

:

MOb 127

mob_127.png

MOb 128

mob_128.png

MOb 127, Análisis retrosintético. La estrategia de desconexión, en la MOb 127, se direcciona hacia un intermediario, que es un derivado de la cumarina, la cual a su vez se prepara por reacción de  condensación del tipo aldólico entre el acetato de etilo y un, derivado del benzaldehído

mobsol_127.png

Síntesis. El intermediario 2-hidroxi-5-metilbenzaldehido, se prepara a partir del benceno. El derivado de la cumarina que se forma, se halogena hidroliza en sol de KOH y posteriormente se calienta con CaO, para descarboxilar y así formar la  MOb 127.

mobsolb_127.png

Leer más: Síntesis de benzofuranos y benzotiofenos

Síntesis de sulfamidas

SÍNTESIS DE SULFAMIDAS

Se conoce que las sulfonamidas fueron los primeros antimicrobianos en ser utilizados en forma sistémica. Su estructura química es un núcleo de benceno con grupos amino que le brindan su actividad. El grupo amino es acetilado en el hígado inactivándolo. Según el sustituyente en dicho sector el fármaco es más activo.

Dada su semejanza con el ácido para-aminobenzoico se comporta como inhibidor competitivo de esta sustancia que es necesaria junto a la dihidropteridina para sintetizar el ácido dihidrofólico compuesto intermediario de la vía de síntesis de los folatos.

Las bacterias a diferencia de organismos más avanzados requieren sintetizar sus propios folatos [no lo adquieren del ambiente], entonces las sulfonamidas al inhibir este proceso inhiben los procesos de síntesis de ácidos nucléicos y son BACTERIOSTÁTICOS.

TRIMETROPRIM

trimetroprim.png

El Trimetroprim es un derivado de la 2,4 diaminopirimidinas tal como la Pirimetamina y la Tetroxoprima

Este compuesto INHIBE a la enzima dihidrofolato reductasa e impide que se forme el ácido tetrahidrofólico, es decir actúan en la misma vía metabólica que las sulfonamidas, pero en una reacción enzimática posterior.

El trimetroprim nunca se utiliza solo, mas cuando se asocia a sulfonamidas se potencian de tal forma que se hacen BACTERICIDAS, disminuyen la posibilidad de generar resistencia y aumentan el espectro antimicrobiano.

La asociación entre sulfametoxazol y trimetroprim es fija: 1:5 . Por ejemplo las preparaciones comerciales Cotrimoxazol [forte o no] vienen con esta razón.

Las sulfamidas,  generalmente se clasifican según la duración de su acción y la forma de cómo se aplica el medicamento, así como otras características. Según el modo de acción, las sulfamidas pueden ser:

a)       Sulfamidas de acción corta o intermedia.

a.   Sulfamidas de uso general

i. Sulfatiazol

ii. Sulfadiazina

iii. Sulfadimidina

iv. Sulfametoxazol (sola o asociada a trimetoprima: cotrimoxazol)

b.   Compuestos altamente solubles empleados inicialmente en el tratamiento de las infecciones urinarias.

i. Sulfisoxazol

ii. Sulfametizol

iii. Sulfasomidina

b)       Sulfamidas de acción prolongada.

iv. Sulfametoxipiridazina

v. Sulfadimetoxina

vi. Sulfadoxina

c)       Sulfamidas limitadas al tracto gastrointestinal

vii.  Sulfaguanidina

viii. Sulfatalidina

ix.   Sulfasuxidina

x.    Sulfazolazina

d)       Sulfamidas tópicas.

xi. Acetato de mafenida

xii. Sulfadiazina argéntica

xiii. Sulfacetamida de sodio

Principales sulfas:

 

sulfapiridina.png

………

sulfadiazina.png

sulfametoxazol.png

 

sulfisonidina.png

 

sulfafenazol.png

……..

sulfadoxina.png

sulfadimetoxina.png

 

sulfadimidina.png

Leer más: Síntesis de sulfamidas

Síntesis de Antibióticos Fluoroquinolonas

Síntesis de Antibióticos Fluoroquinolonas

Las Quinolonas pertenecen a un grupo de agentes antibacterianos sintéticos. El agente más antiguo de esta familia, el ácido nalidíxico, utilizada a principios de los años 60, presenta un buen espectro contra las enterobacterias (espectro antibacteriano limitado) pero su farmacocinética no es muy favorable para el uso rutinario en la clínica por su baja biodisponibilidad en tejidos y su vida media corta.

Por esta razón fue necesario sintetizar nuevos antibacterianos de esta familia para mejorar el espectro de actividad, el perfil farmacocinético, disminuir los efectos adversos y la aparición de resistencia bacteriana. Este nuevo grupo son las llamadas fluoroquinolonas, generadas durante la década de los 80.

ac_nalidixico.png

 

Muchos investigadores coinciden en que la reacción de Gould-Jacobs[1], es la base principal de la síntesis de las primeras quinolonas de uso farmacológico, ocurrida en la década de los años sesenta, esta reacción, presenta la siguiente secuencia:

reaccin_de_gould_jacobs.png

En los años siguientes, se han introducido en el anillo básico de las benzoquinolonas, el flúor en la posición 6 y diversos grupos de heterociclos en la posición 7, para dar lugar a las fluoroquinolonas de mayor espectro antibacteriano.

Partes importantes de las metodologías utilizadas en estas síntesis han sido recopiladas por Leyva S y Leyva E[2] en un trabajo muy bueno desde la perspectiva bioquímica.

El método de las desconexiones aplicado al reporte de las síntesis que se estudian y las reacciones de las primeras etapas de las síntesis son de entera responsabilidad del autor de esta monografía[3].

i) Síntesis reportada por Koga H. et al.[4]

Análisis retrosintético:

sntesis_de_koga1.png

 

Síntesis: Se parte del benceno para formar la 3-cloro-4-fluoroanilina, que reacciona con el EMME de dietilo para producir el acrilato correspondiente, que por calentamiento, forma un compuesto cíclico. Este compuesto a su vez se hace reaccionar con un agente alquilante y posteriormente se introduce el compuesto heterocíclico nitrogenado, para finalmente hidrolizar y obtener la molécula objetivo.

sntesis_de_koga2.png



[1] GOULD, R.; JACOBS, W.A. J. Am. Chem. Soc. 1939, 61, 2890-2895

[2] LEYVA  S. & LEYVA E. Boletín de la  Sociedad  Química de México. 2008, 2(1), 1-13

[3] RIVERA W. Síntesis de Fármacos. Bolivia

[4] KOGA, h; et al. J. Med. Chem. 1980, 23, 1358-1363

Leer más: Síntesis de Antibióticos Fluoroquinolonas

CANAL YOUTUBE