Las
estructuras de las benzodiazinas, se encuentran enmuchos alcaloides, principalmente como un
sistema de anillo quinazolónico. Los otros derivados de la benzodiazina, como
las cinnolinas, quinoxalinas y ftalizinas, son también parte importante de
muchos fármacos de un espectro de uso significativo, que los hacen en general,
muy importantes dentro la síntesis orgánica y particularmente la
farmacoquímica. Así, se los puede encontrar como antiinflamatorios,
antihipertensivos, antibacterianos, analgésicos, antibióticos, etc.
Cinnolina
Quinazolina
Ftalizina
Quinoxalina
Síntesis de las Cinnolinas
De acuerdo a
la estructura que presenta la cinnolina, se tiene las siguientes opciones para
su síntesis:
Síntesis de von Richter:
Síntesis de Widman – Stoermer:
Proponer
un plan de síntesis para la siguiente molécula:
MOb 114
MOb 114. Análisis retrosintético. La
MOb empieza a desconectarse, tomando en cuenta la síntesis de
Widman-Stoermer. El resto de desconexiones, corresponden a reacciones muy
comunes. De este modo,se arriba al orto-nitrotolueno,
como material de partida
Síntesis La formación
de la MOb 114,
por el diseño que se propone, estará limitada por el rendimiento bajo que se
obtiene en la síntesis del orto-nitrotolueno.
El sistema de anillos del indol se ha encontrado en muchos compuestos
naturales de gran interés químico y bioquímico, razón por la cual se afirma que es el más abundante en la naturaleza. Así, el triptófano es un
aminoácido esencial, el índigo un colorante y el ácido indolil-3-acético, una
hormona de crecimiento vegetal. Por otro lado, el interés en estas moléculas
surge de su uso farmacológico, son un ejemplo el sumatriptan (antimigrañas) y
el frovatriptan también antimigrañas.
El indol es un sólido cristalino incoloro de p.f. 52ºC, fácilmente soluble en la mayoría de los disolventes orgánicos y cristaliza en agua, tiene olor agradable y por esa razón también se lo usa como base de perfumes.
Fué preparado por primera vez en 1866 por calentamiento del oxindol con polvo de cinc y ha venido a ser un producto comercial importante. Baeyer en 1869 propuso la siguiente síntesis:
Los métodos de síntesis clásicos de indoles, son los de Fischer, Bischler,
Reissert yLeimgruber-Batcho, Bartoli, Larock, Gassman, Sugasawa, Fukuyama, Hegedus y Dobbs.
1.Síntesis
de FISCHER
Consiste en calentar fenilhidrazonas de cetonas o aldehídos, con cloruro de
zinc anhidro, trifluoruro de boro, ácido polifosfórico, o algún otro
catalizador acido, para producir indoles. Ocurre una transposición, catalizada
por ácidos, de una fenilhidrazona con eliminación de agua y NH3. Los
grupos electrodonadores favorecen la ciclación y los electroatractores la
dificultan.
Con cetonas asimétricas, la ciclación intramolecular de la hidrazona puede
conducir a dos indoles isómeros en distintas proporciones según las condiciones
utilizadas, en medios fuertemente ácidos, puede predominar el indol menos
sustituido.
Cuando existen sustituyentes en meta, respecto al nitrógeno de la
hidrazona, la ciclación puede tener lugar en dos posiciones, que conducen a dos
indoles isómeros:
Si el sustituyente G es electroatractor, los dos isómeros (4- y 6-) se
forman aproximadamente en la misma proporción. En cambio si G es un
sustituyente electrodonador, se forma mayoritariamente el isómero sustituido en
6. El análisis retrosintético del indol formado por la síntesis de Fischer, se
puede plantear de la siguiente manera:
Proponer
un plan de síntesis para las siguientes moléculas:
MOb 119
MOb 120
MOb
119. Análisis
retrosintético. La desconexión fundamental en los indoles que se supone,
se forman por la síntesis de Fischer, corresponde a una retro-transposición,
que se muestra en la desconexión de laMOb
119. La desconexión que le sucede, genera un precursor derivado de la
fenilhidrazina.
Síntesis:
A partir del orto-nitrotolueno, se genera el derivado intermedio de la
fenilhidrazina, necesaria en la síntesis de indoles de Fischer, se forma la
imina con una ciclopentanona, y por calentamiento de formala
MOb. 119
El benzofurano, usualmente llamado cumarona,es un liquido incoloro, que es aislado del
alquitrán de hulla y es mucho más estable al ataque químico que el furano.
Se hará mención y desarrollaran las síntesis más clásicas para la
preparación de benzofuranos:
a. A partir de la cumarina
b. A partir de una reacción de condensación de Claisen interna
c.A partirde una
transposición de Claisen
Proponer un diseño de
síntesis, para los siguientes benzofuranos:
:
MOb
127
…
MOb
128
MOb
127, Análisis
retrosintético. La estrategia de desconexión, en laMOb 127, se
direcciona hacia un intermediario, que es un derivado de la cumarina, la cual a
su vez se prepara por reacción decondensación del tipo aldólico entre el acetato de etilo y un, derivado
del benzaldehído
Síntesis.
El intermediario 2-hidroxi-5-metilbenzaldehido, se prepara a partir del
benceno. El derivado de la cumarina que se forma, se halogena hidroliza en sol
de KOH y posteriormente se calienta con CaO, para descarboxilar y así formar la MOb
127.
Se conoce que las sulfonamidas fueron los primeros antimicrobianos en ser utilizados en forma
sistémica. Su estructura química es un núcleo de benceno con grupos amino que
le brindan su actividad. El grupo amino es acetilado en el hígado inactivándolo.
Según el sustituyente en dicho sector el fármaco es más activo.
Dada
su semejanza con el ácido para-aminobenzoico se comporta como inhibidor
competitivo de esta sustancia que es necesaria junto a la dihidropteridina para
sintetizar el ácido dihidrofólico compuesto intermediario de la vía de síntesis
de los folatos.
Las
bacterias a diferencia de organismos más avanzados requieren sintetizar sus
propios folatos [no lo adquieren del ambiente], entonces las sulfonamidas al
inhibir este proceso inhiben los procesos de síntesis de ácidos nucléicos y son
BACTERIOSTÁTICOS.
TRIMETROPRIM
El Trimetroprim es un derivado de la 2,4
diaminopirimidinas tal como la Pirimetamina y la Tetroxoprima
Este compuesto INHIBE a la enzima dihidrofolato reductasa e
impide que se forme el ácido tetrahidrofólico, es decir actúan en la misma
vía metabólica que las sulfonamidas, pero en una reacción enzimática
posterior.
El trimetroprim nunca se utiliza solo, mas cuando se asocia a
sulfonamidas se potencian de tal forma que se hacen BACTERICIDAS, disminuyen
la posibilidad de generar resistencia y aumentan el espectro antimicrobiano.
La asociación entre sulfametoxazol y trimetroprim es fija: 1:5
. Por ejemplo las preparaciones comerciales Cotrimoxazol [forte o no] vienen
con esta razón.
Las sulfamidas,generalmente se clasifican según la duración
de su acción y la forma de cómo se aplica el medicamento, así como otras
características. Según el modo de acción, las sulfamidas pueden ser:
a)Sulfamidas
de acción corta o intermedia.
a.Sulfamidas
de uso general
i. Sulfatiazol
ii. Sulfadiazina
iii. Sulfadimidina
iv. Sulfametoxazol (sola
o asociada a trimetoprima: cotrimoxazol)
b.Compuestos
altamente solubles empleados inicialmente en el tratamiento de las infecciones
urinarias.
Las Quinolonas pertenecen a un grupo de agentes antibacterianos
sintéticos. El agente más antiguo de esta familia, el ácido nalidíxico,
utilizada a principios de los años 60, presenta un buen espectro contra las
enterobacterias (espectro antibacteriano limitado) pero su farmacocinética no
es muy favorable para el uso rutinario en la clínica por su baja
biodisponibilidad en tejidos y su vida media corta.
Por esta razón fue necesario sintetizar nuevos antibacterianos de esta
familia para mejorar el espectro de actividad, el perfil farmacocinético,
disminuir los efectos adversos y la aparición de resistencia bacteriana. Este
nuevo grupo son las llamadas fluoroquinolonas, generadas durante la década de
los 80.
Muchos investigadores
coinciden en que la reacción de
Gould-Jacobs[1],
es la base principal de la síntesis de las primeras quinolonas de uso
farmacológico, ocurrida en la década de los años sesenta, esta reacción,
presenta la siguiente secuencia:
En los años
siguientes, se han introducido en el anillo básico de las benzoquinolonas, el
flúor en la posición 6 y diversos grupos de heterociclos en la posición 7, para
dar lugar a las fluoroquinolonas de mayor espectro antibacteriano.
Partes importantes de
las metodologías utilizadas en estas síntesis han sido recopiladas por Leyva S
y Leyva E[2] en un
trabajo muy bueno desde la perspectiva bioquímica.
El método de las
desconexiones aplicado al reporte de las síntesis que se estudian y las
reacciones de las primeras etapas de las síntesis son de entera responsabilidad
del autor de esta monografía[3].
Síntesis:
Se parte del
benceno para formar la 3-cloro-4-fluoroanilina, que reacciona con el EMME de
dietilo para producir el acrilato correspondiente, que por calentamiento, forma
un compuesto cíclico. Este compuesto a su vez se hace reaccionar con un agente
alquilante y posteriormente se introduce el compuesto heterocíclico
nitrogenado, para finalmente hidrolizar y obtener la molécula objetivo.
Síntesis de von Richter:
