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Síntesis de sulfamidas

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SÍNTESIS DE SULFAMIDAS

Se conoce que las sulfonamidas fueron los primeros antimicrobianos en ser utilizados en forma sistémica. Su estructura química es un núcleo de benceno con grupos amino que le brindan su actividad. El grupo amino es acetilado en el hígado inactivándolo. Según el sustituyente en dicho sector el fármaco es más activo.

Dada su semejanza con el ácido para-aminobenzoico se comporta como inhibidor competitivo de esta sustancia que es necesaria junto a la dihidropteridina para sintetizar el ácido dihidrofólico compuesto intermediario de la vía de síntesis de los folatos.

Las bacterias a diferencia de organismos más avanzados requieren sintetizar sus propios folatos [no lo adquieren del ambiente], entonces las sulfonamidas al inhibir este proceso inhiben los procesos de síntesis de ácidos nucléicos y son BACTERIOSTÁTICOS.

TRIMETROPRIM

trimetroprim.png

El Trimetroprim es un derivado de la 2,4 diaminopirimidinas tal como la Pirimetamina y la Tetroxoprima

Este compuesto INHIBE a la enzima dihidrofolato reductasa e impide que se forme el ácido tetrahidrofólico, es decir actúan en la misma vía metabólica que las sulfonamidas, pero en una reacción enzimática posterior.

El trimetroprim nunca se utiliza solo, mas cuando se asocia a sulfonamidas se potencian de tal forma que se hacen BACTERICIDAS, disminuyen la posibilidad de generar resistencia y aumentan el espectro antimicrobiano.

La asociación entre sulfametoxazol y trimetroprim es fija: 1:5 . Por ejemplo las preparaciones comerciales Cotrimoxazol [forte o no] vienen con esta razón.

Las sulfamidas,  generalmente se clasifican según la duración de su acción y la forma de cómo se aplica el medicamento, así como otras características. Según el modo de acción, las sulfamidas pueden ser:

a)       Sulfamidas de acción corta o intermedia.

a.   Sulfamidas de uso general

i. Sulfatiazol

ii. Sulfadiazina

iii. Sulfadimidina

iv. Sulfametoxazol (sola o asociada a trimetoprima: cotrimoxazol)

b.   Compuestos altamente solubles empleados inicialmente en el tratamiento de las infecciones urinarias.

i. Sulfisoxazol

ii. Sulfametizol

iii. Sulfasomidina

b)       Sulfamidas de acción prolongada.

iv. Sulfametoxipiridazina

v. Sulfadimetoxina

vi. Sulfadoxina

c)       Sulfamidas limitadas al tracto gastrointestinal

vii.  Sulfaguanidina

viii. Sulfatalidina

ix.   Sulfasuxidina

x.    Sulfazolazina

d)       Sulfamidas tópicas.

xi. Acetato de mafenida

xii. Sulfadiazina argéntica

xiii. Sulfacetamida de sodio

Principales sulfas:

 

sulfapiridina.png

………

sulfadiazina.png

sulfametoxazol.png

 

sulfisonidina.png

 

sulfafenazol.png

……..

sulfadoxina.png

sulfadimetoxina.png

 

sulfadimidina.png

 

sulfaleno.png

……..

succinilsulfatiazol.png

sulfaperina.png

 

sulfisoxazol.png

 

sulfametizol.png

……..

sulfaguanidina.png

sulfafurazol.png

 

acilsulfatiazoles.png

sulfametoxipiridazina.png

 

sulfatiazol.png

Las estructuras que presentan las sulfas, en general exhiben dos partes, una de ellas es la correspondiente a  4-aminobencensulfamida o el cloruro de 4-aminobencensulfónico, dependiendo de la reacción utilizada para formar la sulfa y la otra parte generalmente es un heterociclo, que desde luego es variable según la sulfa particular del que se trate.

4-aminobencensulfonamida.png

4-aminobencensulfamida

….

4-aminobencensulfnico.png

Cloruro de 4-aminobencensulfónico

Síntesis de la 4-aminobencensulfamida y

Cloruro de 4-aminobencensulfónico:

Análisis retrosintético:

4-aminobencensulfamida2.png

Síntesis:

4-aminobencensulfamida3.png

Por otro lado también es posible recurrir a cualquiera de las siguientes reacciones, para formar los sustratos (equivalentes sintéticos) que sean necesarios, para sintetizar las diversas sulfamidas, según sea el caso:

equivalentes_sintticos.png

Los aspectos de estrategia utilizados recurrentemente, están relacionado a los siguientes criterios:

*      El grupo amino de la anilina es protegido por acilación, para evitar que se formen la amida sulfónica, con los reactivos utilizados para la sulfonación del benceno: H2SO4, ClSO3H o SO2Cl2 y

*      El grupo acetamido de la (acetanilida), puede hidrolizarse antes de la reacción con el heterociclo, para formar la sulfa. Alternativamente proceder a la hidrólisis controlada estereoselectivamente, al final con HCl diluido, debido a que el grupo amida de la acetanilida es la que primero hidroliza.

Ejemplo. Sintetizar la sulfadiazina (MOb 10), el sulfatiazol (MOb 11) y el sulfisoxazol (MOb 12), a partir de materiales simples y asequibles.

MOb 10, Análisis retrosintético. La desconexión se inicia por el enlace de la sulfamida, lo cual origina dos equivalentes sintéticos simples. Uno de ellos es el cloruro 4-aminobencensulfonico, el otro es el 2-aminopirimidina, un heterociclo cuya síntesis no presenta mayor dificultad..

sulfadiazina2.png

Síntesis de la MOb 10 (Sulfadiazina).  Un buen material de partida para el grupo bencénico sustituido, es precisamente la anilina y para formar el heterociclo con dos átomos de nitrógeno, se puede utilizar con buenos rendimientos la úrea y un compuesto 1,3 – dialdehído. 

sulfadiazina3.png

MOb 11. Análisis retrosintético: La desconexión genera el cloruro de p-aminobencensulfónico y el heterociclo 2-amino-1,3,tiazol.

sulfatiaizol2.png

Síntesis de la MOb 11 (sulfatiazol):

sulfatiazol3.png

MOb 12. Análisis retrosintético: La desconección origina un nuevo heterociclo, el 5-amino-3,4-dimetil-1,2-oxazol

sulfiisoxazol2.png

Síntesis de la MOb 12( sulfisoxazol):

sulfisoxazol3.png

MOb 13. Síntesis de la Sulfapiridina:

Análisis retrosintético

sulfapiridina2.png

 Síntesis de la sulfapiridina:

sulfapiridina3.png

 

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