Síntesis de Antibióticos Fluoroquinolonas

Las Quinolonas pertenecen a un grupo de agentes antibacterianos sintéticos. El agente más antiguo de esta familia, el ácido nalidíxico, utilizada a principios de los años 60, presenta un buen espectro contra las enterobacterias (espectro antibacteriano limitado) pero su farmacocinética no es muy favorable para el uso rutinario en la clínica por su baja biodisponibilidad en tejidos y su vida media corta.

Por esta razón fue necesario sintetizar nuevos antibacterianos de esta familia para mejorar el espectro de actividad, el perfil farmacocinético, disminuir los efectos adversos y la aparición de resistencia bacteriana. Este nuevo grupo son las llamadas fluoroquinolonas, generadas durante la década de los 80.

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Muchos investigadores coinciden en que la reacción de Gould-Jacobs[1], es la base principal de la síntesis de las primeras quinolonas de uso farmacológico, ocurrida en la década de los años sesenta, esta reacción, presenta la siguiente secuencia:

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En los años siguientes, se han introducido en el anillo básico de las benzoquinolonas, el flúor en la posición 6 y diversos grupos de heterociclos en la posición 7, para dar lugar a las fluoroquinolonas de mayor espectro antibacteriano.

Partes importantes de las metodologías utilizadas en estas síntesis han sido recopiladas por Leyva S y Leyva E[2] en un trabajo muy bueno desde la perspectiva bioquímica.

El método de las desconexiones aplicado al reporte de las síntesis que se estudian y las reacciones de las primeras etapas de las síntesis son de entera responsabilidad del autor de esta monografía[3].

i) Síntesis reportada por Koga H. et al.[4]

Análisis retrosintético:

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Síntesis: Se parte del benceno para formar la 3-cloro-4-fluoroanilina, que reacciona con el EMME de dietilo para producir el acrilato correspondiente, que por calentamiento, forma un compuesto cíclico. Este compuesto a su vez se hace reaccionar con un agente alquilante y posteriormente se introduce el compuesto heterocíclico nitrogenado, para finalmente hidrolizar y obtener la molécula objetivo.

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[1] GOULD, R.; JACOBS, W.A. J. Am. Chem. Soc. 1939, 61, 2890-2895

[2] LEYVA  S. & LEYVA E. Boletín de la  Sociedad  Química de México. 2008, 2(1), 1-13

[3] RIVERA W. Síntesis de Fármacos. Bolivia

[4] KOGA, h; et al. J. Med. Chem. 1980, 23, 1358-1363

ii) Síntesis reportada por Price y Roberts[1]

Análisis retrosintético:

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Síntesis: Se parte del benceno, para formar la 3-cloroanilina con el etoximetilenmalonato de dietilo (EMMET) formado a partir de la condensación del formiato de etilo y el malonato de dietilo en medio básico, para producir el compuesto A, que posteriormente es calentado en presencia de un éter difenílico para generar el compuesto cíclico quinolínico, que se hidroliza fácilmente al ácido correspondiente.

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iii) Síntesis reportada por Grohe y Zeiler[2]

Análisis retrosintético: Se empieza a desconecta el enlace C-N y se continúa desconectando la amina, para llegar al compuesto 1,3-diCO, que podría desconectarse como tal, pero se respeta la reacción propuesta por sus autores y se genera el malonato de dietilo como intermediario, así como el derivado multihalogenado del cloruro de benzoilo.

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Síntesis. A partir del benceno se puede obtener el el benzoiloacetato de etilo sustituido con flúor y cloro en las posiciones correspondientes. Este compuesto se hace reaccionar con orto-formiato de trietilo para producir el etoxialqueno correspondiente, en donde es posible sustituir el grupo etoxi por un grupo amino para producir la amina respectiva, el cual es ciclado con una base fuerte a la fluoroquinolona. Como puede observarse  en la reacción de ciclación participan como posibles grupos salientes el flúor, el cloro o el nitro. Este método ha resultado muy versátil, y ha sido utilizado en la síntesis de N-aril  y N-alquil  fluoroquinolonas.

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iv) Síntesis reportada por Grohe y Heitzer[3]

Análisis retrosintético.

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Síntesis.  Se plantea una ruta de síntesis convergente. Una de las cuales parte de la condensación de Claisen de dos moles de acetato de etilo, para producir el acetoacetato de etilo, que se combina con el derivado metilado de la hidrazina, que forma la diamina viníloga, que será utilizada en la reacción con el derivado del cloruro de benzoilo, formado a partir del nitrobenceno debido a la acción catalítica de una amina terciaria.

El compuesto formado se cicla por la catálisis del DBU (1,8-Diazabicilo[5.4.0]undec-7-en), para producir una fluoroquinolona.

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v) Síntesis reportada por Torii y cols[4]

Análisis retrosintético. Torii y sus colaboradores en 1990, han reportado la síntesis de quinolonas fluoradas por medio de un proceso de ciclación carbonilativa, catalizado por Pd. Este método resulta muy adecuado para la síntesis de fluoroquinolonas, sustituidas en la posición 2 (R = –Me, -CH2COOMe, –COOMe). Un análisis retrosintético de este método parte por desconectar en el enlace acílico y proponer un organocadmio como molécula precursora o equivalente sintético. El resto de desconecciones, conducen a la anilina multisustiuída  con halógenos, como se indica a continuación:

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Síntesis. El diseño de síntesis se puede bosquejar nuevamente a través, de una ruta convergente. La primera ruta se refiere a la formación del acetoacetato de etilo y la segunda, partiendo del benceno a la anilina multihalogenada, que se ciclará en condiciones de carbonización catalítica por la presencia de paladio. Un calentamiento final del sistema permite la ciclación y formación de la fluoroquinolona.

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vi) Síntesis reportada por Miyamoto y cols[5]

Análisis retrosintético:

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Síntesis. Como los halógenos en las posiciones 2 y 6 de la piridina son muy reactivos, es posible preparar quinolonas por el procedimiento que se muestran Miyamoto y sus cols, en el cual el éster 2,6-dicloropiridínico se hace reaccionar con una amina cíclica para dar un intermediario que se hace reaccionar con la amina viníloga, para luego ciclar en medio básico. Hidroilizado el éster se forma  la fluoroquinolona.

En todo caso, la formación del éster halogenado en las posiciones  2, 6 con cloro y F en la 5. Es la parte crítica de esta síntesis. El éster piridínico multihalogenado, puede prepararse a partir de la 3-metilpiridina (beta-picolina), que se obtiene de la destilación del alquitrán de hulla.

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vii) Síntesis reportada por Hayakawa[6]

Análisis retrosintético: Compuestos tales como la flumequina y la ofloxacina, tienen una estructura tricíclica. La síntesis de los mismos se realiza según Hayakawa y colaboradores, a partir de una estructura que ya contiene el anillo heterocíclico nitrogenado.

Consiguientemente se inicia la desconexión por el enlace C-O, resultado de la acilación del anillo bencénico, se continúa con la desconexión C-N, lo que deja como equivalentes sintéticos, a una estructura bicíclica y al EMME (etoximetilenmalonato de dietilo). La continuidad de la desconexión depende de la naturaleza de X (-CH3,  O, S). en el caso de ser O o S, la desconexión puede ser simultánea como se indica. Las siguientes operaciones son IGFs que permiten vislumbrar al benceno como material de partida.

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Síntesis.  Se puede combinar adecuadamente, las reacciones de Sandmeyer, para introducir el F y crear condiciones estructurales para introducir el cloro. La formación del heterociclo, puede efectuarse con 2-cloropropanol, formado a partir de la apertura de un epóxido adecuado. El resto de reacciones que incluye el uso del EMME, ya son conocidos por los métodos anteriormente vistos para la síntesis de fluoroquinolonas.

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viii) Síntesis reportada por Egawa y cols.

Análsis retrosintético. El compuesto tricíclico, se empieza a desconecta por el enlace C- O, aspecto que permite ver que ese enlace fue resultado de una ciclación intramolecular de un compuesto –OH con el F del benceno. Una segunda desconexión C-N, genera una molécula precursora amínica del EMME. Las desconexiones siguientes son suficientemente conocidas.

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Síntesis. La fluoruración exhaustiva, por métodos indirectos del benceno, se consigue primero utilizando el nitrobenceno como material de partida, luego transformándolo en amina o amida, para lograr ocupar las otras posiciones.

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ix) Síntesis reportada por Matsumoto y cols

Análisis retrosintético.

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Síntesis: En el procedimiento reportado por Matsumoto et al. se utilizó de nuevo la reacción de Gould-Jacobs; partiendo de una nitropiridina diclorada se sintetizaron los intermediarios, primero con la N-acetilpiperazina y luego el grupo nitro se sustituyó por el F, a través de una reducción previa, diazotación y reacción de Sandmeyer.

El tercer ciclo se consigue utilizando el EMME y alquilando la amina con yoduro de etilo, para finalizar se hidroliza los grupos amida y éster.

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X) Síntesis reportada por Chu y colaboradores[7]

Análisis retrosintético: Se inicia desconectando el enlace C-N del heterociclo y se continua con el C-N de la amina viníloga. En el EMME, se desconecta por el doble enlace, para producir el formiato de etilo como molécula precursora, la siguiente desconección es del tipo 1,3-diCO, que nos vinculará a la condensación de Claisen.. Luego el éster aromático resultante, se somete a varios IGF, hasta llegar al nitrobenceno como material de partida

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Síntesis.  Se puede partir del nitrobenceno, y con las reacciones necesarias llegar hasta el benzoati de etilo sustituido adecuadamente con F y Cl, a partir de ello se utiliza la condensación de Claisen seguida de otra condensación de Knoevenagel con el formiato de etilo.  Seguidamente se hace reaccionar este intermediario con el N-formil-N-metilhidrazina y con la adición de NaH, se logra ciclar para arribar al compuesto final.

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xi) Síntesis reportada por Wenthand y colaboradores

Análisis retrosintético Las quinolonas con un grupo amino sustituido en la posición 1, como la amifloxacina, se pueden sintetizar siguiendo la metodología descrita por Wentland. Por tal razón se inicia las desconexiones por el enlace N –C  y luego se continúa con el enlace N-N y el cierre del anillo, sigue la reacción de Gould – Jacobs.

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Síntesis. En este caso, se hace reaccionar el grupo amino de la quinolona con un reactivo que transfiere otro grupo amino, que posteriormente es convertido a un derivado de la formamida a fin de transformarlo después al compuesto 1-(N -metil)-7-cloro-6-flúor-1,4-dihidro-4-oxo-quinolina-3-ácido carboxílico.

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[1] PRICE, C.; ROBERTS, R.M. J. Am. Chem. Soc. 1946 68, 1204-1208

[2] GROHE, K.; ZEILER, H.J. (Bayer, A.G.), DE, 3, 142, 854 A1

[3] GROHE, K.; HEITZER, H.; Liebigs Ann. Chem. 1987, 29 - 37.

[4] TORII, S.; Okumoto, H.; Xu, L.H. Tetrahedron Lett. 1990, 31, 7175-7178

[5] MIYAMOTO, t; Egawa, H. Shibamori, K.; Matsumoto, J. J. Heterocycl. Chem. 1987, 24, 1333 – 1339.

[6] Citado por Leyva S. et al.  Bol, Soc. Quím. Méx. Vol. 43, Num. 2 (1999) 63-68

[7] CHU, D.T.W.: et al. Drugs Exptl. Clin. Res. 1988, 14, 379-383

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